“我國(guó)所使用的藥品當(dāng)中80%以上都是仿制藥。”上海衛(wèi)生發(fā)展中心主任、復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授胡善聯(lián)在近期舉行的衛(wèi)生政策上海圓桌會(huì)議上提出，“2014~2018年間，將有295個(gè)原研藥的專(zhuān)利到期，這給我國(guó)仿制藥創(chuàng)造了很大的機(jī)會(huì)。”

中國(guó)是一個(gè)仿制藥大國(guó)，但不是仿制藥強(qiáng)國(guó)。中國(guó)食品藥品檢定研究院國(guó)際合作高級(jí)顧問(wèn)金少鴻指出，雖然仿制藥的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)體系還有待完善，但專(zhuān)利到期為仿制藥開(kāi)發(fā)創(chuàng)造了條件，“未來(lái)5年，我國(guó)的仿制藥產(chǎn)業(yè)將迎來(lái)機(jī)遇期”。

尚處初級(jí)水平

在世界衛(wèi)生組織(who)對(duì)仿制藥的質(zhì)量描述中，創(chuàng)新藥物和仿制藥是可以互換的，尤其是過(guò)了專(zhuān)利期以后;美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(fda)對(duì)仿制藥的定義也特別提到在劑量、安全、服用方法、質(zhì)量和效果方面應(yīng)該與品牌藥一致。“所以對(duì)仿制藥的定義中非常重要的就是質(zhì)量，仿制藥替代原研藥的關(guān)鍵是等效性。”胡善聯(lián)說(shuō)。

仿制藥質(zhì)量合格，要符合生物等效性與臨床等效性?xún)蓚€(gè)方面。“通過(guò)了藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)檢驗(yàn)以及必要的臨床試驗(yàn)和體外試驗(yàn)，仿制藥才具有與原研藥一致的生物等效性。而更重要的臨床等效性，則要通過(guò)長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)。”胡善聯(lián)提到，“大規(guī)模的安全臨床試驗(yàn)必不可少，而我國(guó)現(xiàn)行的仿制藥藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)還處在一個(gè)比較初級(jí)的水平。”

此外，我國(guó)在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的規(guī)定方面跟國(guó)際上也有較大差距。“比如cmax(血藥峰濃度)，歐盟的濃度標(biāo)準(zhǔn)就比我國(guó)的要窄很多。”金少鴻介紹說(shuō)。

鑒于此，為提高仿制藥質(zhì)量，我國(guó)從2012年開(kāi)始提出進(jìn)行藥物一致性評(píng)價(jià)工作，出臺(tái)了《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案(征求意見(jiàn)稿)》，提出希望在2014年能夠完成部分品種的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作，到2015年基本上完成所有固體口服制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，2015~2020年開(kāi)展注射劑以及其他劑型的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作。

“這項(xiàng)評(píng)價(jià)工作如果做好的話，對(duì)我國(guó)的仿制藥質(zhì)量會(huì)有很大提高。”胡善聯(lián)拿出搜集到的一些文獻(xiàn)舉例，“比較賽諾菲的厄貝沙坦和3種國(guó)產(chǎn)仿制藥的溶出曲線，明顯仿制藥的溶出率低，質(zhì)量與原研藥有很大差距。另外，同一類(lèi)別的不同藥品溶出曲線有高有低，說(shuō)明我們國(guó)家的仿制藥質(zhì)量問(wèn)題是值得引起重視的。”

一致性評(píng)價(jià)待開(kāi)展

“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)不是突擊性、階段性任務(wù)。”金少鴻提醒說(shuō)，“首先要充分了解藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的特點(diǎn)，要與臨床緊密結(jié)合，并不是要求重新再做藥品臨床試驗(yàn)，而是要了解仿制藥與原研藥在臨床有效性、安全性上的差異，有具體的參照目標(biāo)。”

同時(shí)，還要明確研究對(duì)象，仿制藥與原研品是否具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)、相同的劑型、相同的給藥途徑。

據(jù)了解，開(kāi)展藥品一致性評(píng)價(jià)的主體是生產(chǎn)企業(yè)，并積極地與藥檢所臨床使用部門(mén)以及醫(yī)藥工業(yè)研究部門(mén)共同參與項(xiàng)目的全過(guò)程。在開(kāi)展研究評(píng)價(jià)前，必須先找到該仿制藥與原研藥在臨床上不一致的地方，針對(duì)這一關(guān)鍵點(diǎn)，具體情況具體分析，制定出對(duì)該仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的具體方案，而不是用統(tǒng)一的方法來(lái)對(duì)各種不同的仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。

金少鴻還介紹，應(yīng)充分發(fā)揮臨床機(jī)構(gòu)在仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中的作用。“通過(guò)對(duì)評(píng)價(jià)的作品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估回顧性分析，提供準(zhǔn)確的臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)信息，總結(jié)歸納提出臨床不一致的具體體現(xiàn)。”

此外，臨床機(jī)構(gòu)還應(yīng)參與仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)方案的審定，審核實(shí)驗(yàn)方案是否針對(duì)臨床發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題;參與對(duì)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)議和驗(yàn)收，審核提交的資料是否解決了原來(lái)存在的問(wèn)題，制定新的指標(biāo);對(duì)于已通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)后的仿制藥，繼續(xù)進(jìn)行臨床評(píng)估。

“藥品生產(chǎn)、研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作時(shí)還要講究策略，科學(xué)地分析品種，明確再評(píng)價(jià)品種的屬性。”金少鴻說(shuō)，“仿制藥應(yīng)與臨床結(jié)合，進(jìn)行生產(chǎn)工藝過(guò)程調(diào)研，選定目標(biāo)和對(duì)照藥品后，根據(jù)信息制定試驗(yàn)方案，按照設(shè)計(jì)好的方案進(jìn)行落實(shí)。”

質(zhì)量管理貫穿全程

早期的質(zhì)量管理理念是藥品質(zhì)量要靠檢驗(yàn)，只要標(biāo)準(zhǔn)符合，質(zhì)量就有把握。“但是，隨著在監(jiān)管中遇到各種各樣的問(wèn)題，我們體會(huì)到整個(gè)藥品質(zhì)量是源于各個(gè)環(huán)節(jié)的管理，需要大家共同努力。”上海市食品藥品監(jiān)督管理局總工程師周群認(rèn)為，仿制藥質(zhì)量管理貫穿于產(chǎn)品的整個(gè)生命周期。

“藥品質(zhì)量(包括原研藥和仿制藥)源于它在設(shè)計(jì)研究時(shí)是否合理，研發(fā)過(guò)程是不是規(guī)范科學(xué)，生產(chǎn)過(guò)程是不是能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，檢驗(yàn)是否符合標(biāo)準(zhǔn)。”周群介紹說(shuō)，“藥品的質(zhì)量也源于監(jiān)管，只靠企業(yè)的主體責(zé)任是不行的。”

據(jù)介紹，藥品上市后的管理也是非常重要的，一旦工業(yè)大生產(chǎn)發(fā)生了變化，有可能對(duì)質(zhì)量帶來(lái)偏移，對(duì)療效產(chǎn)生影響。

我國(guó)新版的gmp(制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn))已經(jīng)與歐盟等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理、變更控制、偏差分析方面都提出了新的要求，這也是保證產(chǎn)品上市后質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)。

作為產(chǎn)品生命周期管理中一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)，仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)實(shí)際上是一個(gè)再評(píng)價(jià)的工作。

“這個(gè)環(huán)節(jié)是循環(huán)往復(fù)、不斷提高的。”金少鴻介紹說(shuō)，評(píng)價(jià)藥品在臨床上的安全性和有效性的標(biāo)準(zhǔn)有時(shí)候也會(huì)隨著技術(shù)及臨床應(yīng)用的變化情況而變化。

“比如我們?cè)缙谂鷾?zhǔn)一個(gè)抗腫瘤藥，原來(lái)沒(méi)藥可用的時(shí)候，可能它的療效30%就算有效，可是我們?cè)谝院蟮墓ぷ髦?，如果發(fā)現(xiàn)新的藥物療效達(dá)到了70%，這時(shí)，前面30%療效的產(chǎn)品就會(huì)通過(guò)再評(píng)價(jià)被淘汰掉，所以整個(gè)藥品的生命周期過(guò)程是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)收益平衡選擇的過(guò)程，仿制藥再評(píng)價(jià)也是這個(gè)過(guò)程的一部分。”金少鴻分析道。

鑒于我國(guó)的仿制藥水平尚處于初級(jí)階段，仿制藥藥品質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)還在摸索前進(jìn)，“如何提高整體仿制藥質(zhì)量，使得仿制藥不僅僅是臨床用藥中的臨時(shí)替身，而成為永久替代產(chǎn)品，這成為我國(guó)仿制藥機(jī)遇期面臨的最大問(wèn)題。”周群說(shuō)。