當(dāng)前，制藥行業(yè)正在經(jīng)歷一場深刻變革，創(chuàng)新藥物已取代me-too類藥物逐漸成為新藥研發(fā)的主流。對2014年獲批的新藥進(jìn)行盤點，總結(jié)出如下10大創(chuàng)新藥及數(shù)個熱點。

1、Sovaldi/ Harvoni

吉利德(Gilead)絕對是2014年醫(yī)藥領(lǐng)域最大的贏家，該公司今年連續(xù)推出丙肝明星藥Sovaldi和丙肝全口服雞尾酒Harvoni。其中，Sovaldi是丙肝治療的首個突破性藥物，于2013年12月和2014年1月獲美國和歐盟批準(zhǔn)上市，該藥是吉利德名副其實的夢幻印鈔機，是醫(yī)藥領(lǐng)域有史以來銷售增長最快的藥品，上市3個月就突破20億美元，上市6個月已突破50億大關(guān),業(yè)界預(yù)測Sovaldi上市第一年的銷售額將突破夢幻般的100億美元大關(guān)。新一代全口服丙肝雞尾酒Harvoni是Sovaldi的接班人，于2014年10月和11月獲美國和歐盟批準(zhǔn)上市，該藥完全消除了利巴韋林(RBV)和注射藥物干擾素，臨床治愈率(SVR12)高達(dá)94%-99%。業(yè)界預(yù)測，Harvoni年銷售峰值將達(dá)到120億美元，勢頭超越Sovaldi并將成為丙肝臨床治療的金標(biāo)準(zhǔn)。

2、Opdivo & Keytruda

PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一類腫瘤免疫療法，市場峰值高達(dá)350億美元，在相關(guān)臨床已取得巨大成功，具有治療多種類型腫瘤的潛力。該領(lǐng)域的佼佼者——默沙東(Merck & Co)、百時美施貴寶(BMS)、阿斯利康(AZN)、羅氏(Roche)均在火速推進(jìn)各自的臨床項目。此次競賽中，百時美和默沙東稍微領(lǐng)先。百時美的PD-1抑制劑Opdivo(nivolumab)于今年7月獲日本批準(zhǔn)，是全球批準(zhǔn)的首個PD-1抑制劑;而默沙東的PD-1抑制劑Keytruda(pembrolizumab)于今年9月初獲FDA批準(zhǔn)，是美國批準(zhǔn)的首個PD-1抑制劑;這2種藥物的首個適應(yīng)癥均為黑色素瘤。

PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。隨著各巨頭臨床項目的推進(jìn)，PD-1/PD-L1免疫競賽已從黑色素瘤擴大至肺癌、三陰乳腺癌、血液癌癥。根據(jù)2014年第56屆美國血液學(xué)會年會(ASH)上公布的數(shù)據(jù)，以默沙東Keytruda和百時美施貴寶Opdvio為代表的PD-1/PD-L1抑制劑類腫瘤免疫療法在血液癌癥領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力。目前，pd-1/pd-L1免疫競賽異常激烈，黑色素瘤領(lǐng)域，默沙東領(lǐng)先百時美;乳腺癌領(lǐng)域，默沙東正與羅氏一決高下;在肺癌領(lǐng)域和血癌領(lǐng)域，百時美略微領(lǐng)先默沙東。

3、Imbruvica

Imbruvica是目前唯一取得三項FDA突破性療法認(rèn)證的藥物，由強生和Pharmcycllics合作開發(fā)，該藥是一種靶向抗癌藥物，年銷售峰值超過50億美元。目前，Imbruvica已獲美國和歐盟批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。在臨床試驗中，Imbruvica針對其他類型血液癌癥(如淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等)也表現(xiàn)出了巨大的治療潛力。根據(jù)2014年第56屆美國血液學(xué)會年會(ASH)上公布的數(shù)據(jù)，Imbruvica針對17p刪除突變(del 17p)高風(fēng)險淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)表現(xiàn)出強大治療利益。染色體異常刪除突變del 17p與癌癥的惡化和耐藥性相關(guān)，del 17p刪除突變是指17號染色體部分片段丟失，攜帶該突變的患者被認(rèn)為預(yù)后最差。

Imbruvica(ibrutinib)是一首創(chuàng)的口服布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，通過抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制和轉(zhuǎn)移需要的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)而起到抗癌的作用。Imbruvica能夠阻斷介導(dǎo)惡性B細(xì)胞不可控地增殖和擴散的信號通路。

4、Adempas

Adempas(riociguat)是拜耳開發(fā)的一款肺動脈高壓藥物，該藥是唯一一種獲批用于治療2種類型肺動脈高壓(肺動脈高壓(PAH)和慢性阻塞性肺動脈高壓(CTEPH))的藥物。PAH和CTEPH是2種罕見的、危及生命的肺動脈高壓，其特點是肺動脈壓力明顯增加。

Adempas(riociguat)是一種首創(chuàng)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激動劑，能夠直接刺激sGC，增強其對低水平一氧化氮(NO)的敏感度，該藥開發(fā)用于治療2種肺動脈高壓——慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)和肺動脈高壓(PAH)，改善患者的運動能力，目前，Adempas已獲全球多個國家批準(zhǔn)。湯姆森路透預(yù)計，Adempas在2017年的銷售額將達(dá)到7億美元。

5、Zydelig

Zydelig(idelalisib)是吉利德首個腫瘤學(xué)藥物，該藥是一種首創(chuàng)的高度選擇性、口服有效的磷酸肌醇3-激酶delta(PI3K-delta)抑制劑，于今年7月和9月獲美國和歐盟批準(zhǔn)，用于3種B細(xì)胞血液癌癥的治療：慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(FL)、和小細(xì)胞淋巴瘤(SLL)。

此前，Zydelig獲FDA批準(zhǔn)時，業(yè)界曾預(yù)測該藥在2017年的銷售額將突破15億美元。之后Zydelig順利獲得歐盟批準(zhǔn)，該藥輕松實現(xiàn)業(yè)界預(yù)期已毋庸置疑，同時也當(dāng)之無愧地成為吉利德腫瘤學(xué)管線中的一枚重磅明星藥物。

6、Cerdelga

Cerdelga(eliglustat)是全球首個口服戈謝病藥物，于2014年8月獲FDA批準(zhǔn)，由賽諾菲花了足足15年時間研發(fā)成功。Cerdelga的上市，顛覆了當(dāng)前依賴注射型藥物的戈謝病市場格局，成為1型戈謝病群體的一個重要的新治療選擇。Cerdelga的臨床項目，是有史以來在戈謝病群體中開展的最大規(guī)模臨床項目。戈謝病(Gaucher disease)是一種常染色體隱性遺傳所造成的葡糖腦苷脂沉積癥，主要是因編碼葡萄糖腦苷酯酶(gIucocerebrosidase) 的結(jié)構(gòu)基因突變，導(dǎo)致該酶缺乏，致使巨噬細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖腦苷脂不能被進(jìn)一步水解而堆積在溶酶體中，導(dǎo)致細(xì)胞失去原有的功能。這些病理性細(xì)胞在人體器官中的浸潤會造成骨骼、骨髓、脾臟、肝臟和肺部的病變。目前，全球僅有1萬名戈謝病患者，美國患者總數(shù)約為6000人。

7、Otezla

生物技術(shù)巨頭新基(Celgene)在2013年憑借其明星藥物Abraxane(注射用紫杉醇[白蛋白結(jié)合型])著實風(fēng)光了一把，該藥是一種化療藥物，因喬布斯之死和癌中之王——胰腺癌適應(yīng)癥而名聲大噪。在2014年，Celgene又收獲了一枚重磅藥物Otezla，業(yè)界預(yù)測，該藥的年銷售峰值將突破20億美元。

Otezla是一種口服、選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，F(xiàn)DA于今年3月和7月分別批準(zhǔn)Otezla治療活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)和斑塊型銀屑病(Plaque Psoriasis)。該藥是FDA批準(zhǔn)的首個也是唯一一個用于斑塊型銀屑病治療的PDE4抑制劑，與市售藥物相比，Otezla具有無需監(jiān)測及口服的巨大優(yōu)勢，將為廣泛的斑塊型銀屑病患者群體提供一種有價值的治療選擇。銀屑病(psoriasis)是一種由不受控免疫反應(yīng)導(dǎo)致的皮膚慢性炎癥性疾病，全球患者總數(shù)超過1.25億人。

8、Esbriet & Ofev

Esbriet(比非尼酮)和Ofev(nintedanib)是2款特發(fā)性肺纖維化(IPF)藥物，于2014年10月15日同一天獲FDA批準(zhǔn)。Esbriet和Ofev的上市，結(jié)束了IPF患者群體無藥可用的局面。Esbriet由InterMune開發(fā)，羅氏于今年8月耗資83億美元收購InterMune后將該藥收入囊中;Ofev由勃林格殷格翰(BI)開發(fā)。在監(jiān)管方面，這2種藥物均獲得了FDA的快車道地位、優(yōu)先審查資格、孤兒藥、突破性療法認(rèn)定，同時也是這4重快速審評程序的受益者。

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種罕見的肺部疾病，死亡率比許多癌癥還高。根據(jù)肺纖維化聯(lián)盟(CPF)數(shù)據(jù)，每年IPF死亡病例達(dá)40000例，而IPF藥物市場的年銷售將超過20億美元。

9、Moventig

Moventig(naloxegol)是全球首個每日一次口服外周作用μ-阿片受體拮抗劑(PAMORA)，是由阿斯利康開發(fā)的一款治療阿片誘導(dǎo)性便秘(OIC)的新藥，該藥于今年9月和12月獲FDA和EMA批準(zhǔn)，是美國和歐洲2大市場批準(zhǔn)上市的首個口服PAMORA。與已上市的競爭性產(chǎn)品相比，Moventig具有口服的獨特優(yōu)勢，阿斯利康與Nektar對naloxegol充滿了信心，堅信該藥將為雙方帶來豐厚的回報。有分析師預(yù)計，阿片誘導(dǎo)性便秘(OIC)市場到2017年將達(dá)到19.8億美元。

10、Blincyto

Blincyto(blinatumomab)是全球首個BiTE免疫療法，基于安進(jìn)最先進(jìn)的雙特異性T細(xì)胞銜接系統(tǒng)(BiTE)開發(fā)，這是一種雙特異性抗體，能夠通過將腫瘤細(xì)胞上的CD19蛋白呈遞給T細(xì)胞特異表達(dá)的CD3蛋白，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)識別和殺滅腫瘤細(xì)胞。

今年12月，F(xiàn)DA超快速批準(zhǔn)Blincyto用于費城染色體陰性(Ph-)前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的治療，該藥也成為了FDA批準(zhǔn)的全球首個抗CD19藥物。BiTE抗體技術(shù)代表了一種創(chuàng)新的免疫治療方法，能夠在很低濃度下起作用，安進(jìn)于2012年耗資12億美元收購Micromet公司后獲得了BiTE技術(shù)。目前，安進(jìn)正在廣泛的難治性腫瘤類型中，探索BiTE創(chuàng)新療法的潛力。此前，F(xiàn)DA和EMA均已授予blinatumomab治療多種類型血液癌癥的孤兒藥地位及突破性療法認(rèn)定，包括急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、毛細(xì)胞白血病(HCL)、幼淋巴細(xì)胞白血病(PLL)和惰性B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞白血病(MCL)。

除了上述已獲批的創(chuàng)新藥物，2014年醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域最值得關(guān)注的熱點還包括：PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法、PCSK9抑制劑類降脂新藥、CAR-T免疫細(xì)胞療法、心衰藥LCZ696、埃博拉疫苗等。

PCSK9抑制劑：

后立普妥時代，PCSK9抑制劑浮起。談到降脂，就不得不提輝瑞(Pfizer)立普妥(Lipitor)，該藥堪稱“藥王”，上市15年銷售突破1000億美元，創(chuàng)造了全球藥品銷售的超級神話。然而，該藥自2011年底遭遇專利懸崖，市場份額迅速被仿制藥瓜分。之后，業(yè)界掀起了新一類降脂藥物PCSK9抑制劑研發(fā)狂潮，目前競爭已趨白熱化。

PCSK9抑制劑提供了一種全新的治療模式來對抗低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，該類藥物被視為自他汀類藥物(如立普妥和Zocor)之后，在對抗心臟疾病研發(fā)領(lǐng)域中所取得的最大進(jìn)步。在這一輪PCSK9抑制劑研發(fā)熱潮中，安進(jìn)的AMG145、賽諾菲及合作伙伴Regeneron的alirocumab處于領(lǐng)先地位，輝瑞、諾華、羅氏則正在努力追趕。

業(yè)界預(yù)測，賽諾菲和Regeneron合作開發(fā)的alirocumab很可能成為撬開市場的首個PCSK9抑制劑，其次是安進(jìn)的evolocumab和輝瑞的bococizumab，這3個藥物各自的年銷售峰值預(yù)計都將達(dá)到30億美元。

CAR-T領(lǐng)域：諾華 vs Juno

嵌合抗原受體-T細(xì)胞(CAR-T)療法代表著當(dāng)今最先進(jìn)的腫瘤免疫細(xì)胞治療技術(shù)，在相關(guān)臨床試驗中取得了巨大的成功，已成為藥品研發(fā)最熱門的領(lǐng)域之一，也是投資合作的大熱點。目前，在CAR-T領(lǐng)域，諾華處于領(lǐng)先地位，其管線中有開發(fā)用于白血病、淋巴瘤、間皮瘤和胰腺癌的產(chǎn)品。今年7月，CAR-T免疫療法CTL019收獲FDA突破性療法認(rèn)定。根據(jù)近日在美國血液學(xué)會年會(ASH2014)上公布的數(shù)據(jù)，CTL019治療兒科復(fù)發(fā)/難治急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的緩解率高達(dá)92%(n=36/39)。

目前，CAR-T領(lǐng)域競爭非常激烈，該領(lǐng)域諾華的強勁對手是生物技術(shù)新貴Juno，該公司不到一年連續(xù)推出3款CAR-T療法，已迅速成長為腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，其中JCAR015獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。該領(lǐng)域其他跟進(jìn)者包括凱特藥業(yè)(Kite Pharma)、基因治療先驅(qū)藍(lán)鳥生物(Bluebird bio)、生物技術(shù)巨頭新基(Celgene)。今年6月，輝瑞與Cellectis簽署高達(dá)29億美元協(xié)議宣布進(jìn)入CAR-T領(lǐng)域，藍(lán)鳥生物7月收購Pregenen意在進(jìn)一步奠定CAR-T領(lǐng)域地位。而強生(JNJ)在11月與Transposagen簽署3億美元合作，也宣布進(jìn)軍CAR-T領(lǐng)域。

心衰藥LCZ696：

LCZ696是諾華開發(fā)的一種萬眾矚目的心衰藥物，該藥被認(rèn)為是過去10年中心臟病學(xué)領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一，在相關(guān)臨床試驗中取得了巨大成功，療效超越臨床標(biāo)準(zhǔn)藥物依那普利，不僅顯著降低了心血管疾病死亡率并顯著提高患者生活質(zhì)量，同時表現(xiàn)出了更高的安全性。LCZ696的臨床表現(xiàn)如此突出，業(yè)界預(yù)測，該藥必將成為超級重磅明星，銷售峰值將突破60億美元，同時未來數(shù)年該藥將無對手。

今年11月，歐盟監(jiān)管機構(gòu)授予LCZ696評估資格，使該藥成為歐盟藥品監(jiān)管歷史上首個斬獲加速評估資格的心血管藥物。在此之前，歐盟的加速評估資格從未授予心血管領(lǐng)域。