美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）警告信是給予違反美國《食品、藥品和化妝品法案》的企業(yè)或個(gè)人的第一官方告知書。FDA檢查官員對醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證體系進(jìn)行現(xiàn)場檢查，并以483表的形式要求企業(yè)解釋檢查中出現(xiàn)的問題。若得不到滿意的解釋，即發(fā)出警告信，意味著FDA將拒絕此企業(yè)產(chǎn)品進(jìn)入美國市場，并且建議不批準(zhǔn)所有使用此企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)的新藥申請。

我國企業(yè)收到警告信的主要原因有如下幾點(diǎn)。

1 、人員和培訓(xùn)

質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門負(fù)責(zé)人學(xué)歷、經(jīng)驗(yàn)不足，或與從事的工作不符，沒有經(jīng)過相應(yīng)的培訓(xùn)，不能滿足生產(chǎn)和質(zhì)量保證的需要。

FDA并不強(qiáng)制規(guī)定質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門人員的學(xué)歷和經(jīng)驗(yàn)，但會根據(jù)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題對人員的資歷提出質(zhì)疑。例如，F(xiàn)DA在檢查某廠時(shí)發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量保證部門出現(xiàn)的所有問題都涉及化學(xué)和微生物學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)而審查了工廠的質(zhì)量管理人員組織情況，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門的所有人員中，只有2人具有工科學(xué)士學(xué)位，1人具有中專學(xué)歷和執(zhí)業(yè)藥師資格。

此外，F(xiàn)DA檢查官通過現(xiàn)場提問發(fā)現(xiàn)，從事檢驗(yàn)分析的檢驗(yàn)員及質(zhì)量控制部門負(fù)責(zé)人都不能正確回答與產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)相關(guān)的問題，明顯缺乏適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)和微生物學(xué)知識技能的培訓(xùn)。結(jié)合以上兩方面情況，F(xiàn)DA認(rèn)為此廠人員資歷及后期培訓(xùn)都不能滿足產(chǎn)品的生產(chǎn)需要。

2 、記錄

記錄是對醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量管理過程最直接、最真實(shí)的反映，因此FDA非常重視對記錄的審查。某些企業(yè)記錄的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、及時(shí)性和完整性不能令FDA滿意。例如FDA檢查某廠記錄時(shí)發(fā)現(xiàn)記錄的新舊程度、簽名筆跡均存在疑點(diǎn)，由此推定此廠的記錄缺乏真實(shí)性。任意丟棄、篡改原始記錄的問題在FDA給中國企業(yè)的警告信中時(shí)有提及。

3、 驗(yàn)證

驗(yàn)證是GMP實(shí)施中的難點(diǎn)，也是FDA的檢查重點(diǎn)。FDA給中國企業(yè)的警告信中對工藝驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等方面的缺陷都有涉及。問題最多的是分析方法驗(yàn)證，其中又以驗(yàn)證參數(shù)設(shè)置不合理和缺項(xiàng)最為常見。例如，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)某企業(yè)分析方法驗(yàn)證中缺少準(zhǔn)確性這一驗(yàn)證參數(shù)，從而認(rèn)為其分析方法不可靠，通過此套分析方法檢驗(yàn)合格的藥品質(zhì)量不可信。另一企業(yè)也是由于系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)驗(yàn)證參數(shù)不全而受到FDA警告。

4、實(shí)驗(yàn)室管理

實(shí)驗(yàn)室管理是FDA檢查的另一重點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)室中的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)操作較一般生產(chǎn)操作更為復(fù)雜，對人員素質(zhì)的要求較高。而我國醫(yī)藥企業(yè)檢驗(yàn)員專業(yè)素質(zhì)普遍偏低，檢驗(yàn)的實(shí)際操作與SOP不符，分析檢驗(yàn)方法與DMF不符等現(xiàn)象較為常見。

5、 溝通

從警告信內(nèi)容中反映出中國企業(yè)普遍缺乏與FDA溝通的能力和經(jīng)驗(yàn)。FDA發(fā)現(xiàn)企業(yè)CGMP方面的問題后首先會以483表的形式列出所有問題，并給企業(yè)一段時(shí)間進(jìn)行改正和彌補(bǔ)。FDA不但希望企業(yè)能夠及時(shí)彌補(bǔ)這些缺陷，還希望企業(yè)能夠?qū)⒏倪M(jìn)和彌補(bǔ)的情況如實(shí)全面地向FDA匯報(bào)。而中國企業(yè)往往忽略了與FDA的溝通，從而失去避免收到警告信的最后機(jī)會。例如，F(xiàn)DA對某企業(yè)提出了人員培訓(xùn)不足的問題后，該企業(yè)雖然按照FDA要求對人員進(jìn)行了重新培訓(xùn)，但在483表中僅簡單說明此事，并未說明詳細(xì)培訓(xùn)計(jì)劃及完成時(shí)間等細(xì)節(jié)，以致FDA懷疑其彌補(bǔ)行為的可信度，仍然對此問題給予警告。

結(jié)論

警告信是經(jīng)FDA高層核準(zhǔn)發(fā)布的，具有嚴(yán)肅性、權(quán)威性，其內(nèi)容反映的問題有一定的代表性。警告信所反映的問題從宏觀層面上看，可以發(fā)現(xiàn)國際制藥工業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量控制的趨勢和普遍存在的問題；從微觀層面上看，可以從FDA的監(jiān)管重點(diǎn)、意圖和現(xiàn)場檢查的思路，分析企業(yè)在質(zhì)量管理體系方面存在的問題和改進(jìn)的辦法。

我國企業(yè)的制劑和原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理水平與美國行業(yè)水平相比還存在較大差距，應(yīng)盡快提高；我國醫(yī)器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平與美國的差距稍小，應(yīng)把握時(shí)機(jī)，積極學(xué)習(xí)國外先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，進(jìn)一步提高。醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)在完善自身質(zhì)量保證體系的同時(shí)，應(yīng)注意提高與FDA等國外藥事管理部門溝通的能力，積累溝通經(jīng)驗(yàn)，為我國醫(yī)藥產(chǎn)品全面走向世界打好基礎(chǔ)。