近期的醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)熱詞，莫過(guò)于“精準(zhǔn)醫(yī)療”了，因?yàn)榻o它做廣告的是美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬，而在奧巴馬身后，是現(xiàn)任NIH（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院）的主任Francis Collins和NCI（美國(guó)國(guó)家癌癥研究所）的所長(zhǎng)Harold E. Varmus兩位大牛。這兩位人物管理著美國(guó)醫(yī)學(xué)研究最主要的研究領(lǐng)域。如此高調(diào)、如此大規(guī)模的研究計(jì)劃，其目標(biāo)是什么？對(duì)科學(xué)研究將會(huì)產(chǎn)生哪些影響？又將如何改變未來(lái)的醫(yī)學(xué)模式？我國(guó)是否應(yīng)該跟進(jìn)？本文將對(duì)以上問(wèn)題逐一進(jìn)行解答。

1、什么是“精準(zhǔn)醫(yī)療”？

“精準(zhǔn)醫(yī)療”( Precision Medicine，PM），是一種基于病人“定制”的醫(yī)療模式，在這種模式下，醫(yī)療的決策、實(shí)施等都是針對(duì)每一個(gè)病人個(gè)體特征而制定的，疾病的診斷和治療是在合理選擇病人自己的遺傳、分子或細(xì)胞學(xué)信息的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。

精準(zhǔn)醫(yī)療所使用的工具，通常包括分子診斷、影像以及相應(yīng)的軟件等。精準(zhǔn)醫(yī)療的概念是“個(gè)體化醫(yī)療”的延伸，是在生物分子基礎(chǔ)上的、因人因病而異的、更加精確的個(gè)體化醫(yī)療。

從概念可以看出，病人個(gè)人的遺傳信息（基因組）是精準(zhǔn)醫(yī)療的支撐基礎(chǔ)，也就是對(duì)基因組信息的詳細(xì)注釋，以及臨床化使用，才能保證精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施。

精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃(Precision Medicine Initiative)，是奧巴馬于2015年國(guó)情咨文演講中宣布的新的大規(guī)模研發(fā)項(xiàng)目，白宮官網(wǎng)隨后發(fā)布精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的相關(guān)細(xì)節(jié)：2016年，美國(guó)財(cái)政預(yù)算計(jì)劃撥付給NIH、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、美國(guó)國(guó)家醫(yī)療信息技術(shù)協(xié)調(diào)辦公室（ONC）等機(jī)構(gòu)共2.15億美元用于資助這方面的科學(xué)研究、創(chuàng)新發(fā)展。其中資助NIH1.3億，用于百萬(wàn)人群規(guī)模的醫(yī)療研究，以促進(jìn)對(duì)健康和疾病的認(rèn)識(shí)；同時(shí)為形成數(shù)據(jù)共享機(jī)制打下基礎(chǔ)；資助NCI7千萬(wàn)美元用于腫瘤基因組學(xué)研究，開(kāi)發(fā)更加有效的腫瘤治療方法。

毫無(wú)疑問(wèn)，該計(jì)劃包含的投資將加快在基因組層面對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，并將最新最好的技術(shù)、知識(shí)和治療方法提供給臨床醫(yī)生，使醫(yī)生能夠準(zhǔn)確了解病因，針對(duì)性選擇用藥，既能避免不必要的浪費(fèi)，也能減少相應(yīng)副作用的產(chǎn)生。

2、讀懂人類基因組“天書”

有人說(shuō)由6國(guó)科學(xué)家、用10年時(shí)間、花費(fèi)30億美元的“人類基因組計(jì)劃”（Human Genome Project，HGP）所完成的人類基因組“天書”，是通往解密人類健康與疾病的“密碼本”。但是從2003年HGP宣布完成，到2007年新一代測(cè)序出現(xiàn)以前，HGP雖然在很大程度上加速了人類基因研究的步伐，但是普通人卻很難切實(shí)感受到這張圖給自己帶來(lái)了什么變化。

核心問(wèn)題就是，人類基因組的“天書”太長(zhǎng)，每一個(gè)人的“天書”都不一樣，而這本書每一個(gè)字都可能被“寫錯(cuò)”而變成一本“錯(cuò)字天書”，但是不讀一遍挑不出錯(cuò)字，讀一遍的話，你會(huì)發(fā)現(xiàn)要花數(shù)年的時(shí)間，而且要花費(fèi)巨額資金。看起來(lái)，這本書普通人是沒(méi)法讀的。

2007年以來(lái)，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，一個(gè)人的基因組測(cè)序可以在數(shù)周內(nèi)完成。2008年11月的《自然》雜志封面，同時(shí)刊登了包括黃種人、黑色人種和白種人白血病患者在內(nèi)的三個(gè)個(gè)人基因組圖譜，開(kāi)啟了“個(gè)人基因組”時(shí)代。測(cè)序一個(gè)人的基因組已經(jīng)從花費(fèi)數(shù)十億美金，降低到數(shù)百萬(wàn)人民幣水平，但是依然昂貴。

科學(xué)家們先后啟動(dòng)了數(shù)個(gè)大型的基因組研究計(jì)劃，如美國(guó)的“腫瘤基因組路線圖計(jì)劃”（The Cancer Genome Atlas， TCGA)、“千人基因組計(jì)劃”(1000 Genomes Project)、“國(guó)際腫瘤基因組計(jì)劃”(International Cancer Genome Consortium， ICGC)等，試圖通過(guò)測(cè)序上萬(wàn)例正常人和腫瘤病人的基因組，加深對(duì)基因組的認(rèn)識(shí)。隨著2014年初，Illumina公司宣布Hiseq X10系統(tǒng)將測(cè)序一個(gè)人的基因組的試劑價(jià)格降低到一千美元，也就是七千元人民幣，使得“人人基因組”成為可能。

隨后，英國(guó)首先宣布了測(cè)序10萬(wàn)人基因組的計(jì)劃，并由“國(guó)民健康服務(wù)”（National Health Service）下屬的 “衛(wèi)生部門”（Department of Health）組織成立了“Genome England”公司，專門用于運(yùn)行英國(guó)10萬(wàn)人基因組項(xiàng)目，旨在通過(guò)建立透明的基于倫理和科學(xué)設(shè)計(jì)的項(xiàng)目，用基因組學(xué)手段使病人獲益。

在這樣的大背景下，奧巴馬“再也坐不住了”，作為測(cè)序技術(shù)領(lǐng)先者的美國(guó)不能在基因組應(yīng)用上自甘落后，因此啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”可以說(shuō)正是時(shí)候。如果太早，則花費(fèi)巨大，如果再晚一些，那么可能延誤基因組信息造福人類的步伐，美國(guó)也可能在基因組應(yīng)用上落后英國(guó)。“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”要通過(guò)數(shù)年的時(shí)間，完成一百萬(wàn)人的基因組測(cè)序，并將這些數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，打通從基因組數(shù)據(jù)到臨床應(yīng)用的道路。

基因組是人類基因的總和，要了解基因組的信息，需要對(duì)基因組進(jìn)行測(cè)序，稱為“全基因組”測(cè)序。當(dāng)我們擁有了全基因組測(cè)序的數(shù)據(jù)，就像HGP那張圖一樣，我們已經(jīng)讀過(guò)一遍自己的“天書”了。當(dāng)然，只讀一遍是不夠的，要對(duì)這本書進(jìn)行注解，這本書哪里有錯(cuò)字，哪里順序錯(cuò)了，哪里頁(yè)碼錯(cuò)了，這些錯(cuò)誤都可能是疾病產(chǎn)生的原因。這時(shí)候，我們需要一本“標(biāo)準(zhǔn)的天書”，與其進(jìn)行比對(duì)，才能知道哪里不一樣?？茖W(xué)家繪制的第一本“標(biāo)準(zhǔn)的天書”，就是“人類基因組”計(jì)劃所繪制的那本。但是人類基因組的“天書”本來(lái)就不只一本，科學(xué)家們花了數(shù)年時(shí)間繪制了數(shù)萬(wàn)本的“天書”出來(lái)，“天書”越多，最終精確到每一個(gè)字的更換都能找到一本書來(lái)讀，看看有什么不同的意思，這樣我們就真正的讀懂了這本“天書”。

3、基因組學(xué)數(shù)據(jù)如何支撐“精準(zhǔn)醫(yī)療”

現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)診斷模式，一般是癥狀體征+輔助檢查+影像學(xué)資料，具有相同或者相似癥狀指標(biāo)的患者，將使用同樣的治療方案。比如，臨床上用于抗凝的華法林（Warfarin），此藥在血栓性疾病如下肢深靜脈血栓等情況下廣泛使用。華法林通過(guò)干擾維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在前體階段而達(dá)到抗凝血的目的。然而，近年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，雖然具有相同癥狀，但是不同病人對(duì)華法林使用的個(gè)體差異很大，而這些差異跟病人本身的基因背景有直接的關(guān)系，美國(guó)FDA在2010年2月修改了華法林的藥物說(shuō)明書，因?yàn)閯┝康幕蛱禺愋?，在開(kāi)具該處方藥前，建議對(duì)CYP2C9、VKORC1進(jìn)行基因檢測(cè)，針對(duì)不同的基因類型進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。

華法林的例子告訴我們，不同人的基因型不一樣，可能對(duì)同一藥物有著不同的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，而造成不同的用藥效果。這些都是傳統(tǒng)的醫(yī)療體系不具備的。事實(shí)上“是藥三分毒”，藥物的毒副作用也是臨床上需要面對(duì)的問(wèn)題。針對(duì)基因的個(gè)體用藥，對(duì)藥物的代謝和毒理進(jìn)行很好的評(píng)估，那么就可以達(dá)到既有效又安全的理想用藥效果。

類似華法林這種針對(duì)性的藥物相關(guān)基因檢測(cè)，已經(jīng)是“事后”而為。真正的精準(zhǔn)醫(yī)療是先掌握基因組信息，一旦出現(xiàn)疾病癥狀就可以針對(duì)性治療，甚至預(yù)防疾病的發(fā)生。例如，目前已經(jīng)在國(guó)內(nèi)逐步推廣的“藥物敏感性耳聾(mtDNA 1555A>G)”基因檢測(cè)，這種基因型是線粒體上的一個(gè)位點(diǎn)，遵從母系遺傳規(guī)則，從母親遺傳給孩子，帶有這種基因型的人，如果使用氨基糖甙類藥就會(huì)造成不可逆的藥物性耳聾。進(jìn)行基因檢測(cè)，確認(rèn)存在藥物性耳聾的相關(guān)基因，避免使用相應(yīng)藥物，就可有效避免藥物敏感性耳聾的發(fā)生。這種用藥致聾占我國(guó)2780萬(wàn)聽(tīng)力殘疾者的5%～12%，也就是139萬(wàn)～333萬(wàn)人可以通過(guò)用藥警示而避免致聾。

筆者曾經(jīng)參與過(guò)一個(gè)腫瘤病人的診斷和治療工作，這是一例“腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”，初次手術(shù)后采用常規(guī)的放療聯(lián)合替莫唑胺化療，初步治療有效，但是6周后復(fù)發(fā)了，復(fù)發(fā)手術(shù)時(shí)我們同時(shí)對(duì)原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤進(jìn)行了全基因組測(cè)序，分析了腫瘤突變，發(fā)現(xiàn)有一種靶向藥物貝伐單抗（抗VEGF單克隆抗體）的靶點(diǎn)存在，我們選用貝伐單抗進(jìn)行治療，復(fù)發(fā)腫瘤治療有效。但是數(shù)周后腫瘤再次復(fù)發(fā)，我們?cè)俅问褂迷诨蚪M數(shù)據(jù)里找到的另外一個(gè)突變對(duì)應(yīng)的藥物舒尼替尼，這種藥物一般用于胃腸道腫瘤的治療，并非標(biāo)準(zhǔn)的治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的藥物，但是這次我們確信腫瘤組織中相應(yīng)突變的存在，并在征求病人和家屬同意的基礎(chǔ)上使用了舒尼替尼，用藥效果非常好，腫瘤迅速得到控制。腫瘤之所以難治就是因?yàn)橥蛔儽旧砗軓?fù)雜，而且“異質(zhì)性”很高，所以基于定性定量的腫瘤基因組測(cè)序和分析的信息就非常寶貴，是比傳統(tǒng)的病理報(bào)告更精準(zhǔn)有效的分型和治療依據(jù)。

全基因組測(cè)序針對(duì)個(gè)人醫(yī)療的意義在于，我們可以直接診斷幾乎所有已知的遺傳病，可以了解藥物代謝相關(guān)的基因并評(píng)估藥效，可以了解已知的性狀特征，可以對(duì)復(fù)雜疾病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。在公布的第一個(gè)中國(guó)人基因組中，研究者發(fā)現(xiàn)其擁有重度耳聾基因GJB2的一個(gè)等位基因，提示他可能會(huì)在老年發(fā)生耳聾，也能推斷其后代獲得先天重度耳聾基因的風(fēng)險(xiǎn)；其基因組中有煙草成癮基因的存在，而測(cè)試者本人確實(shí)是一名重度煙民；同時(shí)預(yù)測(cè)了其發(fā)生“阿爾茲海默癥”的風(fēng)險(xiǎn)等。

這里還有個(gè)有趣的故事，作為“DNA之父”的詹姆士·沃森（James Watson）于2007年將自己的個(gè)人基因組數(shù)據(jù)分享給全人類。而沃森在一次采訪中，因?yàn)槁暦Q非洲黑人不如白種人聰明而引發(fā)公眾的一片抗議聲。然而，研究人員在分析了沃森的基因組后發(fā)現(xiàn)，他本人有16％的基因可能源自一位非洲裔黑人祖先，而大多數(shù)歐洲后裔只攜帶不到1％的黑人基因。這表明，沃森的曾祖父母或外曾祖父母中可能有非洲人。這一點(diǎn)也提示我們，有了自己的基因信息，我們幾乎可以了解一切相關(guān)的遺傳信息。試想，如果每個(gè)人都有自己的基因組信息并且共享，我們可以構(gòu)建一個(gè)全世界一家親的遺傳圖譜，這樣我們遺傳意義上的“親戚”都能被找到。

4、科研和醫(yī)療模式面臨改變

目前的疾病研究模式，以構(gòu)建動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究為主要手段。但是疾病的動(dòng)物模型跟人體往往有差別，即便在動(dòng)物模型上進(jìn)行成功的實(shí)驗(yàn)，到人體上往往難以重復(fù)。

精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃測(cè)序基因組的同時(shí)，還將搜集所有可能的表型信息，將基因和表型結(jié)合起來(lái)。在擁有了大規(guī)模的基因組數(shù)據(jù)，也就是上百萬(wàn)人的基因組數(shù)據(jù)以后，我們?nèi)绻胙芯磕骋环N疾病，即便是人口中發(fā)病率僅為0.1%的疾病，我們也可以找到100個(gè)人同時(shí)有這種病，并將他們的基因組數(shù)據(jù)放在一起，尋找共性，通過(guò)計(jì)算機(jī)的計(jì)算和合理的統(tǒng)計(jì)算法和計(jì)算模型尋找可能的致病基因。

人類疾病的研究模式將從目前主要由“假設(shè)驅(qū)動(dòng)”，轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”。而藥物的開(kāi)發(fā)也將以基因信息為基礎(chǔ)，區(qū)分不同病人的不同基因基礎(chǔ)，進(jìn)而設(shè)計(jì)和生產(chǎn)藥物。我們更可以想象，不遠(yuǎn)的將來(lái)，在大規(guī)?；蚪M信息的基礎(chǔ)上，計(jì)算機(jī)將可能模擬整個(gè)生命過(guò)程，預(yù)判我們可能生哪些病，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。

“精準(zhǔn)醫(yī)療”也罷，“個(gè)體化醫(yī)療”也好，都是以個(gè)人的遺傳背景為基礎(chǔ)信息，根據(jù)病人個(gè)人的特征去針對(duì)性的治療。未來(lái)的人們，包括我們自己在內(nèi)，每個(gè)人都有自己的基因組信息，日常生活中，我們可以根據(jù)自己的個(gè)體特征安排適合的生活方式，從而保證健康長(zhǎng)壽。

如果生病去醫(yī)院，醫(yī)生在進(jìn)行疾病癥狀體征的采集和檢測(cè)的同時(shí)，參考我們基因組的特征，給出合適的診斷和治療方案，選擇既有效又不會(huì)產(chǎn)生明顯副作用的治療方案。如果是細(xì)菌或者病毒感染，也可以通過(guò)基因組測(cè)序?qū)ふ液线m的抗生素和抗病毒藥物。在疾病的恢復(fù)期，更可以選擇適合自己身體狀況的食物等，有利于身體恢復(fù)，每一個(gè)人都能享受到真正的“精準(zhǔn)醫(yī)療”。

近年來(lái)，除了基因組學(xué)以外，包括蛋白質(zhì)組、代謝組等組學(xué)也在迅速的發(fā)展，這些“組學(xué)”數(shù)據(jù)對(duì)我們?cè)u(píng)估自己的健康有很重大的意義。

這里給出一個(gè)有參考價(jià)值的實(shí)例：“個(gè)體化組學(xué)”的先行者、斯坦福大學(xué)遺傳和個(gè)體化組學(xué)中心主任Michael Snyder教授，他通過(guò)定期檢測(cè)自己的代謝組，發(fā)現(xiàn)自己的糖代謝出現(xiàn)異常，通過(guò)咨詢醫(yī)生，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他的糖代謝雖然沒(méi)有達(dá)到疾病水平，但是也超過(guò)正常值，但這種改變?cè)谂R床不易早期發(fā)現(xiàn)。

這種癥狀在醫(yī)學(xué)上叫做“前驅(qū)糖尿病”（Pre-diabetes），一般“前驅(qū)糖尿病”到糖尿病要經(jīng)歷數(shù)年時(shí)間，如果不進(jìn)行及時(shí)調(diào)整，幾乎是一定會(huì)發(fā)展成糖尿病的。大夫建議Michael調(diào)整作息，并調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，加入鍛煉計(jì)劃。Michael按照大夫的提議，對(duì)生活進(jìn)行了調(diào)整，并加入了鍛煉計(jì)劃。經(jīng)過(guò)兩個(gè)月的調(diào)整，Michael的前驅(qū)糖尿病癥狀完全消失，回到正常水平。

5、基因組數(shù)據(jù)的使用會(huì)帶來(lái)哪些風(fēng)險(xiǎn)？

基因組數(shù)據(jù)作為個(gè)人的“天書”，如果被別人知道，那將會(huì)產(chǎn)生重大的倫理學(xué)和社會(huì)問(wèn)題。

首先，基因組不是只屬于自己，因?yàn)槲覀兊幕驈母改付鴣?lái)，又會(huì)遺傳給子女。所以，我們的基因信息不光會(huì)影響我們自己，還會(huì)影響到與我們有血緣關(guān)系的親人。如果存在先天缺陷的基因，或者有某種患病風(fēng)險(xiǎn)，那么很可能會(huì)被歧視：保險(xiǎn)公司也可能因?yàn)槟承?ldquo;缺陷”基因的存在而拒絕投保；雇主可能因?yàn)槟承?ldquo;缺陷”基因的存在而不雇傭某人；“精英”基因也會(huì)成為區(qū)分“社會(huì)階層”的指標(biāo)，甚至可能被種族極端主義者利用。

6、我國(guó)是否應(yīng)該等候？

“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”實(shí)際上是從“人類基因組計(jì)劃”開(kāi)始的一系列大型基因組研究計(jì)劃的延續(xù)，但筆者更傾向于認(rèn)為它是一個(gè)新的開(kāi)始，因?yàn)橐酝幕蚪M學(xué)研究雖然也有臨床應(yīng)用的價(jià)值，但是科學(xué)目標(biāo)更多的設(shè)定為解碼人類基因組這部“天書”本身，而非應(yīng)用。而此次的“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”則是直接以基因組學(xué)的技術(shù)和知識(shí)的積累、應(yīng)用為目標(biāo)?？梢哉f(shuō)，如果“人類基因組計(jì)劃”是基礎(chǔ)研究，那么“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”就是“轉(zhuǎn)化”研究了，經(jīng)過(guò)這個(gè)“轉(zhuǎn)化”過(guò)程，最終實(shí)現(xiàn)人類基因組計(jì)劃最初的設(shè)想，讓每一個(gè)人從自己的基因組信息中獲益。

可能會(huì)有人提出，既然英國(guó)美國(guó)這些富國(guó)都在大規(guī)模測(cè)序基因組了，這種大規(guī)模的測(cè)序工作看起來(lái)是簡(jiǎn)單重復(fù)，且花費(fèi)巨大；基因組測(cè)序的數(shù)據(jù)也沒(méi)法專利；大量的投入無(wú)法兌現(xiàn)成“經(jīng)濟(jì)效益”，那么中國(guó)完全可以“坐享其成”，等待他們公布數(shù)據(jù)。

這里筆者要說(shuō)明，英國(guó)和美國(guó)的基因組研究當(dāng)然會(huì)讓全人類獲益，但是黃種人的基因組與白種人存在差異，從各種大型基因組研究和臨床研究中都能得出同樣的結(jié)論，黃種人需要自己的大型基因組學(xué)數(shù)據(jù)做基礎(chǔ)，才能做好黃種人自己的“精準(zhǔn)醫(yī)療”。（作者注：感謝胡學(xué)達(dá)博士對(duì)本文提出的修改和指正）