【新聞事件】：今天安進(jìn)宣布將以3億美元首付加最多可達(dá)12.5億美元的里程金收購(gòu)荷蘭生物技術(shù)公司Dezima。Dezima的核心資產(chǎn)是CETP抑制劑TA-8995，目前已在二期臨床顯示能降低48%的LDL，同時(shí)升高HDL。今天安進(jìn)也和癌癥免疫療法公司Xencor達(dá)成合作意向，開(kāi)發(fā)雙特異抗體。首付4500萬(wàn)，里程金可達(dá)17億。安進(jìn)同時(shí)擴(kuò)展在當(dāng)今心血管、抗癌這兩個(gè)最大致死疾病的研發(fā)，而且兩個(gè)項(xiàng)目都是各自領(lǐng)域最大熱門(mén)，可謂雄心勃勃。

【藥源解析】：制藥企業(yè)的三期臨床通常是最大、最關(guān)鍵的決策，但今天這種收購(gòu)比自己的三期臨床更為昂貴，因?yàn)槌思磳㈤_(kāi)始的三期臨床費(fèi)用你還得支付高昂的收購(gòu)費(fèi)用和分成。所以安進(jìn)必然對(duì)這些項(xiàng)目進(jìn)行過(guò)嚴(yán)格的論證。當(dāng)然一個(gè)非常重要的因素是要和自己的已有產(chǎn)品形成規(guī)模優(yōu)勢(shì)，這樣可以最高效利用市場(chǎng)、銷(xiāo)售、與醫(yī)生關(guān)系等固定投入。安進(jìn)剛剛上市PCSK9抑制劑Repatha和雙特異抗體Blincyto，所以今天交易的戰(zhàn)略意圖很明確。

說(shuō)起CETP抑制劑那故事就多了。他汀是歷史上最成功的藥物，降低所謂的壞膽固醇LDL-C。另一類(lèi)所謂好膽固醇HDL-C則被認(rèn)為有心臟保護(hù)作用，所以他汀紛紛退役后尋找升高HDL-C成為一個(gè)重要投資方向，但這個(gè)事情十分復(fù)雜。HDL-C的心臟保護(hù)作用來(lái)自臨床觀察，即HDL-C高的人群比正常人心臟病發(fā)病率低。但HDL-C和很多因素如生活習(xí)慣混雜在一起，尤其是和LDL-C負(fù)相關(guān)，所以這個(gè)關(guān)聯(lián)并不可靠。事實(shí)上比較干凈的人體基因變異導(dǎo)致的低HDL-C并沒(méi)有增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)。所以升高HDL是否能保護(hù)心臟理論基礎(chǔ)比較薄弱，至少不是通過(guò)任何手段升高HDL-C都會(huì)收益。事實(shí)上好幾個(gè)升HDL-C藥物如默沙東的Tredaptive已經(jīng)因安全問(wèn)題撤市。最早的HDL假說(shuō)是指降低HDL(而不是HDL-C)可能減慢血管壁膽固醇的轉(zhuǎn)移。沒(méi)說(shuō)升高HDL可以保護(hù)心臟，更沒(méi)說(shuō)升高HDL-C可以保護(hù)心臟，HDL-C只是一個(gè)非特異標(biāo)記。

CETP的作用就更不靠譜。CETP變異人群確實(shí)HDL-C高，但心臟病發(fā)病率并不低。一個(gè)早期的小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)度表達(dá)CETP會(huì)增加動(dòng)脈硬化，但后來(lái)的類(lèi)似實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有重復(fù)這個(gè)結(jié)果。另一個(gè)重要實(shí)驗(yàn)是抑制兔子CETP可以降低動(dòng)脈硬化，但那個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)照組的膽固醇極低。這兩個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是CETP藥物研發(fā)的主要根據(jù)，但現(xiàn)在看來(lái)并不可靠。過(guò)去10年有6個(gè)大型臨床觀測(cè)實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)CETP水平和心血管事件負(fù)相關(guān)，即CETP水平越低風(fēng)險(xiǎn)越大。詭異的是在所有發(fā)表的CETP臨床試驗(yàn)中都沒(méi)有提到這些負(fù)面實(shí)驗(yàn)結(jié)果。是廠家自欺欺人、還是故意誤導(dǎo)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手、還是認(rèn)為觀測(cè)研究不可靠就不得而知了。

輝瑞的torcetrapib是第一個(gè)進(jìn)入三期臨床的CETP抑制劑，結(jié)果因?yàn)樗劳雎矢哂趯?duì)照被提前終止。當(dāng)時(shí)總結(jié)的教訓(xùn)是torcetrapib有升高血壓的副作用，但這個(gè)作用二期臨床已經(jīng)知道，只有~3毫米汞柱。輝瑞認(rèn)為不會(huì)造成顯著危害，事實(shí)上可能也不是主要因素因?yàn)橹酗L(fēng)死亡并無(wú)增加，而且死亡患者的平均血壓并沒(méi)有高于對(duì)照。如果血壓不是主謀那么下一個(gè)懷疑對(duì)象就是CETP本身，但羅氏、默沙東、和禮來(lái)顯然持不同意見(jiàn)。羅氏的dalcitrapib已經(jīng)終止，但anacitrapib和evacitrapib的大型三期臨床如期進(jìn)行，結(jié)果都會(huì)在明年揭曉。

那么安進(jìn)花這么大價(jià)錢(qián)買(mǎi)的是這個(gè)極其詭異的HDL-C療效嗎？我估計(jì)不是。前面講過(guò)TA-8995可以降低48%的LDL-C，這是其價(jià)值所在。去年的IMPROVE-IT證明非他汀藥物降低LDL-C同樣有心血管收益，所以CETP抑制劑也估計(jì)會(huì)有同樣效果，事實(shí)上默沙東和禮來(lái)對(duì)他們CETP的心血管收益期望值也基本根據(jù)LDL-C的降低計(jì)算。只要HDL-C作為無(wú)害旁觀者安進(jìn)就有賬算。但這個(gè)后果也不是板上釘釘?shù)氖?，現(xiàn)在又有理論說(shuō)膽固醇蓄積不如蓄積物崩解重要。額的神啊，這還讓不讓人活了？