來源：中國經(jīng)濟網(wǎng) 記者：臧允浩

日前，食藥監(jiān)總局發(fā)布了8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準的公告，其中仿制藥成為“重災(zāi)區(qū)”。據(jù)中國經(jīng)濟網(wǎng)記者統(tǒng)計，涉事申請中，由6家藥企申報的8項藥品均為仿制藥。值得注意的是，制劑出口巨頭華海藥業(yè)申報的一款仿制藥也榜上有名。

一直以來，華海藥業(yè)在國際市場中的表現(xiàn)都很搶眼。今年前三季度，華海藥業(yè)制劑業(yè)務(wù)實現(xiàn)營業(yè)收入約9.68億元，其中國際制劑業(yè)務(wù)同比增長43%。6月以來，華海藥業(yè)的數(shù)款藥品還獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的審評批準。

然而，從此次曝出的臨床試驗數(shù)據(jù)問題來看，華海藥業(yè)在國內(nèi)仿制藥市場上的狀況并不樂觀。今年7月22日，食藥監(jiān)總局下發(fā)《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，明確指出，將對核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)真實性存在問題的相關(guān)申請人，3年內(nèi)不受理其申請。換言之，涉假企業(yè)很可能面臨長達三年的“禁令期”。

中國經(jīng)濟網(wǎng)記者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，華海藥業(yè)等藥企的涉假問題暴露的其實是國內(nèi)仿制藥的“宿疾”。有業(yè)內(nèi)人士表示，藥品臨床試驗數(shù)據(jù)造假危害很大，直接帶來的問題就是大量不合格藥流入市場，產(chǎn)生很多無效藥或者低效藥。這也直接拉開了原研藥與仿制藥之間的差距。從目前的實際用藥情況來看，醫(yī)生對ICU（重癥加強護理病房）的患者往往首選原研藥治療。這一方面與ICU患者對藥物的療效要求更高有關(guān)，另一方面也與仿制藥存在的“低效”風(fēng)險難脫干系。

監(jiān)管風(fēng)暴下多家上市企業(yè)露馬腳

11月11日，國家食藥總局發(fā)布公告稱，在對部分藥品注冊申請進行現(xiàn)場核查時，發(fā)現(xiàn)8家企業(yè)11個藥品注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)存在擅自修改、瞞報數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)不可溯源等涉嫌弄虛作假問題，決定對其注冊申請不予批準。

此次涉嫌造假的企業(yè)包括華海藥業(yè)、康芝藥業(yè)等上市公司。對此，華海藥業(yè)、康芝藥業(yè)等均公告稱公司正與委托機構(gòu)全面了解核實并查找原因。11月20日，中國經(jīng)濟網(wǎng)記者多次致電康芝藥業(yè)詢問調(diào)查進展，但對方電話始終未能接通。華海藥業(yè)證券辦工作人員則表示：“調(diào)查若有新的進展會及時公告”。

據(jù)了解，華海藥業(yè)此次涉事的申報藥品為坎地沙坦酯片，該藥主要用于治療原發(fā)性高血壓，截至目前，該藥品已累計投入研發(fā)費用約450萬元。該藥品屬華海藥業(yè)申請注冊的仿制藥?？抵ニ帢I(yè)的涉事申報藥品為消旋卡多曲干混懸劑，主要用于 1 月以上嬰兒和兒童的急性腹瀉。

食藥監(jiān)總局此次行動可追溯到數(shù)月前。今年7月22日，食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（下稱“公告”），列入藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查品種清單的共有1622個受理號，其中309個受理號分別屬于國內(nèi)103家上市公司。業(yè)內(nèi)人士稱，這場自查的影響力，堪比證監(jiān)會查配資引致A股股災(zāi)，將引發(fā)醫(yī)藥行業(yè)的“地震”。

據(jù)統(tǒng)計，上述1622個受理號中，進口有171個，新藥948個，已有國家標準503個。按照自查受理號數(shù)量，排名前十的上市公司是：華海藥業(yè)（受理號21個）、恒瑞醫(yī)藥（18個)、國藥一致（15個）、魯抗醫(yī)藥、海正藥業(yè)、雙鷺藥業(yè)、上海醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）、科倫藥業(yè)、中國醫(yī)藥。

這一查處力度也堪稱嚴厲。《公告》明確指出，將對核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)真實性存在問題的相關(guān)申請人，3年內(nèi)不受理其申請。藥物臨床試驗機構(gòu)存在弄虛作假的，吊銷藥物臨床試驗機構(gòu)的資格；對臨床試驗中存在違規(guī)行為的人員通報相關(guān)部門依法查處。將弄虛作假的申請人、臨床試驗機構(gòu)、合同研究組織以及相關(guān)責(zé)任人員等列入黑名單。換言之，存在造假行為的申請人可能面臨長達三年的“禁令期”。

北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢中心負責(zé)人史立臣對中國經(jīng)濟網(wǎng)記者表示，食品藥品監(jiān)督管理總局此次大規(guī)模要求自查，除卻與國家決心加大對臨床數(shù)據(jù)造假現(xiàn)象查處外，也與藥品申報積壓嚴重息息相關(guān)。

在食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心網(wǎng)站上可以看到，僅2015年（截止到11月22日），受理品種目錄就有7563個，在審品種目錄有7055個。

對審評效率的不滿，在藥品行業(yè)是一個公開的話題。中國經(jīng)濟周刊曾報道稱，2014年，藥品審評中心全年受理新注冊申請8874個，完成審評5219個，受理量和完成量比較相差了3655個。以仿制藥受理號來看，2012年積壓3623個，2013年積壓5319個，2014年積壓8115個，而近幾年的審結(jié)數(shù)量每年大約700個。我國仿制藥平均申報時間已經(jīng)長達40個月。

在7月22日公告發(fā)布之后，有業(yè)內(nèi)人士表示，有關(guān)部門希望可以通過藥企自查，撤銷一部分不合格的申請，為早已負擔(dān)過重的藥品審批“泄洪”。

不過，在2015年第169號公告之后，12個藥品注冊申請的相關(guān)申請人主動申請撤回。其中包括輔仁藥業(yè)、開封制藥、陜西東泰制藥等藥企。而此次被查出問題的華海藥業(yè)、康芝藥業(yè)等，當時都未曾主動撤回。

國際市場大戶遭遇家門失蹄

在此次涉假風(fēng)波中，最令人意外的無疑是華海藥業(yè)的“上榜”。據(jù)悉，華海藥業(yè)是我國制劑出口領(lǐng)域的龍頭企業(yè)。今年前三季度，華海藥業(yè)制劑業(yè)務(wù)實現(xiàn)營業(yè)收入約9.68億元，其中國際制劑業(yè)務(wù)同比增長43%。

近期，華海藥業(yè)也頻頻收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）伸出的橄欖枝。9月2日，華海藥業(yè)收到FDA的通知，艾司西酞普蘭片（規(guī)格為 5mg，10mg，20mg）的新藥簡略申請（ANDA，即美國仿制藥申請，申請獲得 FDA 審評批準，意味著申請者可以生產(chǎn)并在美國市場銷售該產(chǎn)品）已獲得批準。

此前的 6月12日，華海藥業(yè)也曾公告稱，公司向 FDA 申報的纈沙坦片（規(guī)格為 40mg，80mg，160mg，320mg）的新藥簡略申請已獲得批準。

近年來，華海藥業(yè)開始對國內(nèi)仿制藥市場寄予更大關(guān)注。華海藥業(yè)在去年的年報中稱，仿制藥制造中心向亞洲轉(zhuǎn)移的趨勢未變。同時，隨著國內(nèi)醫(yī)改的持續(xù)推進，國內(nèi)市場也迎來了發(fā)展良機。華海藥業(yè)在原料藥和制劑出口領(lǐng)域具備堅實的基礎(chǔ)，具有系統(tǒng)優(yōu)勢。國家藥監(jiān)局申報數(shù)據(jù)顯示，仿制藥是華海藥業(yè)這兩年的發(fā)展重點。2012年以來，公司共有36個仿制藥在審批中，其中有多個是市場上的重磅品種，如替米沙坦，去年原研藥在中國銷售7.5億元；醋酸奧曲肽，原研藥2012年全球銷售額為15.12億美元。

在業(yè)內(nèi)看來，F(xiàn)DA的審查要比國內(nèi)嚴格很多。那么，華海藥業(yè)為何順利通過了國外申請，卻在家門口吃了閉門羹呢？

有業(yè)內(nèi)人士對中國經(jīng)濟網(wǎng)記者指出，之所以會造成這種問題，與很多藥企采取國內(nèi)外兩種應(yīng)對方式有關(guān)。“過去國內(nèi)審查不嚴，讓一些藥企鉆了空子。所以有的藥企為了能在國內(nèi)的臨床研究上盡量降低成本，便在臨床試驗數(shù)據(jù)上做手腳”。

不過，臨床數(shù)據(jù)造假也可能與臨床試驗機構(gòu)有關(guān)。一直以來，我國對臨床試驗機構(gòu)實行資格認證制度。只有通過藥監(jiān)部門審批的臨床機構(gòu)，才可以參與臨床試驗。目前已通過審批的機構(gòu)近400家，多為各地的三甲醫(yī)院。

中國藥物臨床試驗網(wǎng)負責(zé)人汪金海曾表示，正是對臨床機構(gòu)的數(shù)量管控，造成醫(yī)院的絕對強勢和一些試驗不規(guī)范的產(chǎn)生。他認為，在醫(yī)療資源本身緊張的前提下，有著臨床試驗執(zhí)行資格的資深醫(yī)生有多少時間投入在臨床試驗中本身就值得懷疑。

此外，高昂的試驗成本也是可能導(dǎo)致試驗存在水分的原因之一。據(jù)了解，一個治療感冒的化學(xué)三類藥，臨床試驗的時間大概需要一年，費用在200萬到300萬元，而一個抗腫瘤的三類藥物，則要耗時至少三年，費用在800萬到1000萬元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗要8年左右，耗資在6000萬元左右。

而在臨床試驗結(jié)束后，也會有企業(yè)為了通過審評，私自修改數(shù)據(jù)。例如國外藥品尚未在中國進口使用的，要進入需要在中國臨床試驗。根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2013年6月份公布的信息，一款由百時美施貴寶和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的新藥阿哌沙班，審查過程將被延時3個月，因為中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監(jiān)察員“更改了原始記錄，掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)”。這最終導(dǎo)致FDA調(diào)查人員對中國36個研究中心里24個數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。

暴露仿制藥低效黑洞

仿制藥無疑成了此次臨場數(shù)據(jù)造假的“重災(zāi)區(qū)”。中國經(jīng)濟網(wǎng)記者注意到，涉事申請中，由6家藥企申報的8項藥品均為仿制藥。包括華海藥業(yè)的坎地沙坦酯片、青島百洋制藥有限公司申請的硝苯地平控釋片、浙江昂利康制藥有限公司的硫酸氫氯吡格雷片、廣東彼迪藥業(yè)有限公司的單硝酸異山梨酯緩釋片、山東達因海洋生物制藥股份有限公司的布洛芬混懸滴劑和布洛芬混懸液、河北元森制藥有限公司的阿奇霉素膠囊和苯磺酸氨氯地平片。

北京鼎臣醫(yī)藥資訊負責(zé)人史立臣對中國經(jīng)濟網(wǎng)記者表示，藥品臨床數(shù)據(jù)造假危害很大，直接帶來的問題就是大量不合格藥流入市場，產(chǎn)生很多無效藥或者低效藥。一些低效藥為了達到應(yīng)有的療效，就只能依靠加大用藥量的方法解決，這又加大了醫(yī)保的壓力。

今年9月，食藥監(jiān)總局副局長吳湞在相關(guān)國務(wù)院新聞發(fā)布會答記者問時直言，“藥物臨床試驗中的問題是比較嚴重的，不可靠、不真實、弄虛作假的問題確實存在，已經(jīng)嚴重影響了藥品審評審批的正常進行，嚴重干擾了上市藥品有效安全的科學(xué)評價。”

吳湞談到，目前藥品注冊申請的審評積壓問題嚴重，國家藥品審評中心現(xiàn)有21000件申請待批，其中90%是化藥仿制藥，化學(xué)藥品里絕大部分，80%以上是仿制藥。造成此局面的一個原因是：現(xiàn)在企業(yè)申報質(zhì)量不太高，大家普遍求快，藥品申報資料，不完整、不規(guī)范情況比較普遍，甚至還有的資料弄虛作假?！蹲圆楣妗纺康木褪谴驌艉筒槌鲈谂R床實驗當中的弄虛作假，“不真實、不完整的藥品申報材料，就不能證明這個藥品的有效性和安全性！”吳湞說。

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院呼吸科主任陳正賢教授曾指出，從臨床看，ICU的患者對藥物的療效要求更高，對其治療，通常醫(yī)生首選使用原研藥。不首選仿制藥的一個原因就是醫(yī)生對于仿制藥的信心還沒有建立起來。廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院MICU科主任郭振輝教授同樣表示，與低價的仿制藥相比，原研藥的穩(wěn)定性和有效率更高，尤其在急重癥感染領(lǐng)域是不可替代的，醫(yī)院有必要儲備足夠的原研藥用于急重癥的救治。

陳正賢還表示，原研藥從研究到生產(chǎn)，歷時長達10-20年，仿制藥雖然是根據(jù)原研藥的配方來制作，時間也就短短一兩年，有的臨床試驗數(shù)據(jù)都缺乏，雖然與原研藥的生物等效性是一樣的，但工藝不同，臨床效果不等同，甚至安全性也不完全等同。目前可以估計，原研藥的地位可能在短期內(nèi)難以被仿制藥替代，至少在ICU這種關(guān)鍵地方如此。

然而，不可否認的是，隨著近兩年大量原研藥專利到期，仿制藥的申請也將如火如荼。中國經(jīng)濟網(wǎng)記者注意到，食藥監(jiān)總局藥品審評中心網(wǎng)站信息顯示，華海藥業(yè)2015年度在審品種共有24條記錄。全部受理品種更是多達308條記錄。全部在審的品種也有100條記錄。其中不乏大量仿制藥。海南康芝藥業(yè)的受理品種相對較少，有99條記錄。而在審品種則有19條記錄。

“因為有‘前科’，這些‘問題’藥企的其它申請也可能會受到‘牽連’，受到監(jiān)管層更多關(guān)注”，史立臣對中國經(jīng)濟網(wǎng)記者表示。