自2015年8月18日《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》發(fā)布以來(lái)，提高藥品審批標(biāo)準(zhǔn)和推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)政策，拔高了化學(xué)仿制藥的審批標(biāo)準(zhǔn)，引發(fā)國(guó)內(nèi)兩千多家化學(xué)仿制藥生產(chǎn)廠家的“生存保衛(wèi)戰(zhàn)”。

藥品審批標(biāo)準(zhǔn)的提高，主要是指仿制藥由當(dāng)時(shí)的“仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”標(biāo)準(zhǔn)。于是，未申報(bào)的仿制藥一律要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，則按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。

相關(guān)配套政策發(fā)布時(shí)間集中在2016年，2016年仿制藥申報(bào)一度跌入歷史新低。那么，2017年仿制藥申報(bào)到底是什么情況？數(shù)據(jù)的背后又透露出哪些新的問(wèn)題？

2017申報(bào)臨床、BE備案、一致性評(píng)價(jià)補(bǔ)充申請(qǐng)數(shù)據(jù)：

BE啟動(dòng)數(shù)量大提升

2017年新申報(bào)臨床的化學(xué)藥品中，已確定注冊(cè)分類的有318個(gè)受理號(hào)，其中：新3類（仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品）僅2個(gè)，為新疆特豐藥業(yè)的水合氯醛直腸用溶液和咪達(dá)唑侖口服液；新4類（仿制境內(nèi)已上市原研藥品的藥品）有1個(gè)，為云南龍海天然植物藥業(yè)的丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液；新1類有271個(gè)，占比68%；新2類有44個(gè)。由此可見(jiàn)，新3類申報(bào)大幅度下滑。

已公開的BE備案登記號(hào)數(shù)趨勢(shì)，也可側(cè)面反映BE研究“寬進(jìn)嚴(yán)出”之后，BE研究啟動(dòng)數(shù)量仍有可能逐步回復(fù)到2015年前申報(bào)的全盛期：2016年BE研究備案數(shù)為25條，2017年為385條，2018年前2個(gè)半月（截至2018年3月21日）為84條。

一致性評(píng)價(jià)的補(bǔ)充申請(qǐng)開放在2017年下半年，目前已有109個(gè)受理號(hào)，其中獲批的受理號(hào)數(shù)22個(gè)，占比超過(guò)20%。瑞舒伐他汀鈣片和苯磺酸氨氯地平片是補(bǔ)充申請(qǐng)受理號(hào)數(shù)最多的兩個(gè)產(chǎn)品。瑞舒伐他汀鈣片不是國(guó)家要求第一批完成一致性評(píng)價(jià)289目錄的產(chǎn)品。雖然國(guó)家要求分期分批進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，但大多數(shù)企業(yè)最終會(huì)選擇市場(chǎng)潛力大的產(chǎn)品提前進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)以爭(zhēng)取政策紅利。

新注冊(cè)分類前的受理藥品，選哪條路徑？

“新4類”通道更快？

對(duì)于藥品注冊(cè)分類改革前受理的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，則有兩條通路：

一是繼續(xù)按照原規(guī)定進(jìn)行審評(píng)審批，在質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作中逐步解決與原研藥品質(zhì)量和療效一致性問(wèn)題，按舊化學(xué)藥注冊(cè)分類申報(bào)的2017年以后獲批的仿制藥生產(chǎn)批文中，都有在一定期限內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)的要求。

另一條路就是企業(yè)自愿申請(qǐng)按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)審批，當(dāng)時(shí)政策承諾會(huì)設(shè)立綠色通道，按新的藥品注冊(cè)申請(qǐng)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)，加快審評(píng)審批。截至2018年3月20日，如表1所示，共有3個(gè)產(chǎn)品以新4類獲批。那么這三個(gè)產(chǎn)品有無(wú)加快申報(bào)呢？

四川匯宇制藥的注射用培美曲塞二鈉2016年以新4類申報(bào)，并且以“已在歐盟遞交注冊(cè)申請(qǐng)，獲得英國(guó)MHRA、GMP認(rèn)證”為由獲得優(yōu)先審評(píng)，最終在同年獲批。蘇州特瑞藥業(yè)的同名競(jìng)品2015年以舊6類申報(bào)，排隊(duì)直到2017年8月才獲得資料發(fā)補(bǔ)的通知。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯片方面，成都倍特藥業(yè)、安徽貝克生物制藥和齊魯制藥以舊注冊(cè)分類3.4類報(bào)產(chǎn)。2012年安徽貝克生物制藥和江蘇正大天晴藥業(yè)分別完成BE研究，首先以舊6類報(bào)產(chǎn)；2013年齊魯制藥報(bào)產(chǎn)；浙江南洋藥業(yè)和珠海聯(lián)邦制藥中山分公司2014年報(bào)產(chǎn)。歷經(jīng)2015年臨床自查核查后，首先獲批的是舊3.4類報(bào)產(chǎn)的成都倍特；齊魯排第二，安徽貝克排第三，都是舊6類報(bào)產(chǎn)的受理號(hào)；最后則是正大天晴以新4類申報(bào)的受理號(hào)，該受理號(hào)還以“抗艾滋病藥物”為由獲得優(yōu)先審評(píng)。目前，成都倍特和齊魯已經(jīng)獲得一致性評(píng)價(jià)標(biāo)識(shí)；正大天晴以新4類獲批，理論上也屬于通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品，無(wú)需再補(bǔ)充申請(qǐng)就獲得一致性評(píng)價(jià)標(biāo)識(shí)。但CDE“通過(guò)一致性評(píng)價(jià)信息”欄目中目前并沒(méi)有收錄新4類的產(chǎn)品，而沒(méi)有獲得一致性評(píng)價(jià)標(biāo)識(shí)將有可能會(huì)影響正大天晴在采購(gòu)招標(biāo)中的競(jìng)爭(zhēng)位置。

注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）僅石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)和江蘇恒瑞醫(yī)藥股份兩家，以“臨床急需、市場(chǎng)短缺”為由獲得優(yōu)先審評(píng)，兩個(gè)受理號(hào)都是仿制藥上市（完成BE研究）階段。石藥歐意受理號(hào)較前以新4類注冊(cè)申報(bào)，江蘇恒瑞以舊6類注冊(cè)申報(bào)，最終石藥歐意贏得了首仿。

綜上所述，目前已獲批的新4類產(chǎn)品通常也獲得優(yōu)先審評(píng)，從注射用培美曲塞二鈉案例來(lái)看，新4類綠色通道的排隊(duì)還是比舊6類要快。

參比制劑的可獲得性，是否已經(jīng)完全解決？

還有細(xì)節(jié)問(wèn)題待解

仿制藥要求質(zhì)量和療效與原研藥品一致，原研對(duì)照藥品（即參比制劑）就變得非常關(guān)鍵。但是參比制劑的購(gòu)買如何合規(guī)，成為各企業(yè)研制過(guò)程中需要面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。

2016年7月發(fā)布的《總局關(guān)于研制過(guò)程中所需研究用對(duì)照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事宜的公告》（2016年第120號(hào)）對(duì)“以中國(guó)境內(nèi)藥品注冊(cè)為目的的研究中用于對(duì)照藥品的制劑或原料藥”和“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)為目的的研究中用于對(duì)照藥品的化學(xué)藥品制劑或原料藥”，都要求“對(duì)符合條件的藥物研制過(guò)程中所需對(duì)照藥品，可予以一次性進(jìn)口”。

2017年8月《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》進(jìn)一步放開了對(duì)“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)為目的的研究中用于對(duì)照藥品的化學(xué)藥品制劑或原料藥”的參比制劑確定和獲得途徑。企業(yè)除了可以通過(guò)申報(bào)一次性進(jìn)口申請(qǐng)及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來(lái)獲得參比制劑，還可通過(guò)其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評(píng)價(jià)資料時(shí)，僅需在資料中提供購(gòu)買憑證、產(chǎn)品包裝及說(shuō)明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實(shí)性即可。

“以中國(guó)境內(nèi)藥品注冊(cè)為目的的研究中用于對(duì)照藥品的制劑或原料藥”和“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)為目的的研究中用于對(duì)照藥品的化學(xué)藥品制劑或原料藥”，是兩類不同的情況。前者主要針對(duì)未上市在申報(bào)的仿制藥，后者主要針對(duì)國(guó)內(nèi)已上市的仿制藥。而后者參比制劑的優(yōu)化措施能否惠及前者，暫無(wú)相對(duì)應(yīng)的法規(guī)公告。

如表2所示，2017年8月《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說(shuō)明》反映了CFDA最關(guān)注的是原研藥品生產(chǎn)廠商產(chǎn)地。如果原研藥在國(guó)內(nèi)并沒(méi)有再繼續(xù)銷售，原研進(jìn)口又被CFDA列入?yún)⒈戎苿┠夸洝?guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)在美國(guó)購(gòu)買參比制劑，可能面臨當(dāng)時(shí)原研在國(guó)內(nèi)申報(bào)進(jìn)口的生產(chǎn)廠商產(chǎn)地可能與美國(guó)在銷的生產(chǎn)廠商產(chǎn)地不一致的問(wèn)題，除非國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)能提供適宜的證據(jù)證明不同產(chǎn)地產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量相同，才能視為等同。但是，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)基本不能提供，于是該產(chǎn)品就有可能因?yàn)閰⒈戎苿┵I不到該規(guī)格，從而不能在國(guó)內(nèi)上市或通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。

小結(jié)<<<

已上市產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，與未上市產(chǎn)品“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致”的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)一致，但筆者在日常工作時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩類產(chǎn)品之間的政策仍有一些不同點(diǎn)。

預(yù)計(jì)一致性評(píng)價(jià)的補(bǔ)充申請(qǐng)和仿制藥的申報(bào)在2018年將保持增長(zhǎng)，新4類的報(bào)產(chǎn)受理號(hào)在2018年有可能會(huì)出現(xiàn)報(bào)復(fù)性增長(zhǎng)。