抗生素耐藥問題現(xiàn)在已成為一個(gè)全球危機(jī)。

美國(guó)應(yīng)對(duì)治理問題設(shè)立特別小組今年4月提交給聯(lián)合國(guó)秘書長(zhǎng)的報(bào)告顯示，全球每年至少有70萬人死于耐藥性疾病，其中23萬人死于耐多藥結(jié)核病。如果不采取行動(dòng)，到2050年，最糟糕的結(jié)果是全球每年可能會(huì)有1000萬人死于耐藥性疾病。

自青霉素發(fā)明以來，人類和細(xì)菌的戰(zhàn)役永不停歇。上一代的抗生素出現(xiàn)耐藥性，下一代抗生素頂上來，甚至可以說，濫用抗生素所帶來的耐藥性在不斷督促人們生產(chǎn)新的抗生素，以應(yīng)對(duì)隨之而來的新問題。

前世界衛(wèi)生組織駐華代表處代表施賀德博士曾表示，除非立即采取行動(dòng)，否則全球?qū)⒆呦蚝罂股貢r(shí)代，普通的感冒也能置人于死地。

按常理來說，抗生素被濫用導(dǎo)致了公共問題，研發(fā)抗生素的藥企，應(yīng)該如研發(fā)腫瘤藥物的藥企一樣，每當(dāng)有新藥上市，它都可能是市場(chǎng)上的一顆新星。如果幸運(yùn)，他們可能像PD-1一樣，面對(duì)著腫瘤這類公共衛(wèi)生問題帶來的龐大市場(chǎng)，在治療疾病的同時(shí)，還能順手成為一代藥王。

但是，事情卻遠(yuǎn)非如此，藥企卻擔(dān)心這個(gè)燙手的芋頭。

稍有留心醫(yī)藥行業(yè)新聞就會(huì)發(fā)現(xiàn)，最近有關(guān)抗生素的新聞是成功研發(fā)對(duì)抗耐藥性超級(jí)細(xì)菌的抗生素公司Achaogen破產(chǎn)了。全球醫(yī)藥巨頭，諾華、阿斯利康、賽諾菲也都放棄了抗生素和抗病毒藥物的研究。

此前GSK抗生素研發(fā)部門主管佩恩曾表示：“現(xiàn)有商業(yè)模式的投資回報(bào)與所付出的努力并不相稱。”

但是當(dāng)你掃過國(guó)內(nèi)的抗生素使用市場(chǎng)，就會(huì)對(duì)此心存疑慮。

在博鰲亞洲論壇·全球健康論壇大會(huì)上，北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院全球衛(wèi)生系主任鄭志杰分享了一組數(shù)據(jù)：“我們每年生產(chǎn)了16萬噸的抗生素，一半是人用，一半是獸用，中國(guó)是第一大生產(chǎn)國(guó)，而由于人口眾多，中國(guó)也是第一大消費(fèi)國(guó)。”

上面是整體抗生素市場(chǎng)的情況，人用藥物市場(chǎng)的情況是2017重點(diǎn)城市公立醫(yī)院TOP50藥物中，抗感染藥物占據(jù)首位，用藥金額達(dá)89.08億元。而這只是一部分醫(yī)院的數(shù)據(jù)，在抗生素濫用問題最為嚴(yán)重的基層市場(chǎng)上，這個(gè)數(shù)字還不算什么。雖然“限抗令”來了，但看起來抗感染藥物的市場(chǎng)仍然堅(jiān)挺，在龐大的市場(chǎng)面前，為何藥企紛紛跑路？

從種類來看，在2017年國(guó)內(nèi)使用的抗感染藥物中排在前列的有恩替卡韋、美羅培南、伏立康唑等。以美羅培南為例，培南類抗生素問世時(shí)間為上世紀(jì)80年代；再看同樣排在前列，更為大眾所熟知的頭孢類抗生素，第一個(gè)頭孢菌素是上世紀(jì)60年代上市的，臨床上多在青霉素耐藥的情況下使用；而青霉素類作為最早的抗生素，問世時(shí)間還要再往前一點(diǎn)，1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素菌，治愈了梅毒和淋病。

這就是問題所在，目前常用的抗生素上市時(shí)間較長(zhǎng)，新的抗生素被發(fā)明乃至上市時(shí)，并不會(huì)立即使用，市場(chǎng)的反饋和研發(fā)投入遠(yuǎn)不成正比。英國(guó)的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，從2000年到2017年獲批的16種抗生素中，只有5種年銷售額超過1億美元。

全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)丁勝，形容新的抗生素像是一把被束之高閣的鑰匙，在已有抗生素能夠解決問題的情況下，它不會(huì)輕易的被使用。

“針對(duì)耐藥性疾病，即便開發(fā)出新藥，也往往必須等到有耐藥性的病原體爆發(fā)才能將新藥投入市場(chǎng)，高昂的研發(fā)成本和較低的經(jīng)濟(jì)效益導(dǎo)致許多藥廠缺少動(dòng)力投入。”對(duì)藥企而言，在抗生素藥物研發(fā)中面臨著大量的風(fēng)險(xiǎn)和投入，無法直接變現(xiàn)，“這是沒有商業(yè)激勵(lì)的，所以一些藥廠不斷縮減這方面的投入，或者裁撤整個(gè)部門。”

在各種耐藥菌中，耐藥結(jié)核似乎是最為典型的案例之一。世界衛(wèi)生組織在2017年的全球結(jié)核病報(bào)告中，提到結(jié)核病主要發(fā)生在生活貧困的人群、邊緣化的社區(qū)和群體以及其他弱勢(shì)群體中。而正是由于此，結(jié)核病也被稱為“窮人的疾病”。近年來，世界范圍內(nèi)結(jié)核耐藥情況愈發(fā)嚴(yán)重，中國(guó)是耐藥結(jié)核最嚴(yán)重的國(guó)家之一，相較于普通結(jié)核耐藥結(jié)核，耐藥結(jié)核患者負(fù)擔(dān)更重，大約需要20萬-30萬元。

雖然世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)估計(jì)，2017年全球范圍內(nèi)應(yīng)該有1000萬結(jié)核患者，結(jié)核病發(fā)病率為133/10萬。但是在加拿大、澳大利亞等國(guó)，結(jié)核病的發(fā)病率早已低于10/10萬人。

和抗生素問題不同的是，結(jié)核病、耐藥結(jié)核在發(fā)展中國(guó)家是擁有廣闊市場(chǎng)的，但是對(duì)于藥企來說，這群支付能力不強(qiáng)的患者似乎還不足以支持他們研發(fā)新藥。“不是妖魔化藥企，藥企畢竟是營(yíng)利企業(yè)，沒有商業(yè)利益，藥企也沒有辦法繼續(xù)投入研發(fā)到其他藥物。”丁勝博士說。

“激勵(lì)藥廠去研發(fā)抗生素，大家都討論過很多次了，世界經(jīng)濟(jì)論壇、博鰲論壇，各個(gè)國(guó)家衛(wèi)生部門都在呼吁，也有政府主導(dǎo)的激勵(lì)措施，比如說針對(duì)同一家企業(yè)的其他藥品優(yōu)先審批等，但還是不能阻止藥企（退出抗生素研發(fā)），大家一直在探討什么樣的機(jī)制，能夠去解決這個(gè)公共衛(wèi)生問題。”

“大藥企不看重發(fā)展中國(guó)家結(jié)核病這種不賺錢的病種，他們關(guān)注的是發(fā)展中國(guó)家的腫瘤、糖尿病市場(chǎng)。我也在想，是不是由于藥企不愿意研發(fā)，在抗生素和抗結(jié)核藥物這種經(jīng)濟(jì)效益不高或者貧困人群的疾病上，才需要政府、慈善不求經(jīng)濟(jì)效益的投入？比如像Gates Foundation這種不求回報(bào)給錢到一些公司、大學(xué)，這個(gè)過程是不是必須由政府或者慈善基金來主導(dǎo)？”界面新聞在采訪全球健康藥物研發(fā)中心首席運(yùn)營(yíng)官陸漫春博士時(shí)，問題又被拋了回來。

事實(shí)上，這個(gè)問題在世界范圍內(nèi)，都還無解，也并未有哪一種模式被證明行之有效，只不過政府和慈善基金的介入，能讓企業(yè)不那么窘迫?！渡虡I(yè)周刊》曾經(jīng)報(bào)道，那家研發(fā)了新型抗生素倒掉的公司Achaogen，曾從政府機(jī)構(gòu)和慈善團(tuán)體中獲得2.5億美元的捐贈(zèng)用于研發(fā)。英國(guó)的生物醫(yī)藥研發(fā)慈善基金會(huì)Wellcome Trust此前曾經(jīng)出資支持印度一家制藥公司，進(jìn)行耐多藥結(jié)核藥物的研發(fā)。

在國(guó)內(nèi)，全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI），也在探索一種可被復(fù)制的中國(guó)模式，來解決新藥研發(fā)帶來的挑戰(zhàn)。GHDDI選擇結(jié)核病、瘧疾、寄生蟲感染這類研發(fā)經(jīng)濟(jì)回報(bào)較低，但是對(duì)公共衛(wèi)生會(huì)產(chǎn)生重大影響的疾病進(jìn)行藥物研發(fā)。

“藥廠不愿意做這個(gè)事情，但這個(gè)事情還必須有人去做。我們想，能不能由像我們這樣的非營(yíng)利的機(jī)構(gòu)來主導(dǎo)研發(fā)，政府和基金會(huì)給予一定的支持，當(dāng)疾病爆發(fā)的時(shí)候，我們有藥可用。從我們目前的情況來看，這是一個(gè)可執(zhí)行的機(jī)制，我們也希望這個(gè)模式成功后，能被復(fù)制。”丁勝博士說。

高興的是，GHDDI最近已經(jīng)和Scripps Research合作發(fā)現(xiàn)了能有效治療絲蟲病感染的抗沃爾巴克氏菌全新化合物，或能成為治療絲蟲病感染的臨床候選藥物。GHDDI的模式仍然在探索。

悲觀的是，研發(fā)新藥會(huì)越來越難，藥物并不是無窮盡的，在化藥、生物藥研發(fā)井噴后，我們已經(jīng)離那個(gè)天花板越來越近了。而在這種情況下，研發(fā)的速度想要追上耐藥的速度，也會(huì)越來越難。

抗生素不是無窮盡的，更何況，抗生素研發(fā)還這么慘。