中藥注射劑進入生死局 安全性再評價或成出路
中藥注射劑是我國中醫(yī)藥特色產(chǎn)物,是中藥現(xiàn)代化發(fā)展過程中的產(chǎn)物之一。中藥注射劑參照注射劑的標準,從中藥材(單味或復(fù)方)中提取某些活性組分、有效部位或有效成分作為原料研制而成。其安全性一直飽受爭議,退市呼聲不絕于耳,通過安全性再評價實現(xiàn)產(chǎn)品的優(yōu)勝劣汰,或成為中藥注射劑產(chǎn)業(yè)走出困境的唯一出路。
一、凜冬將至,千億市場發(fā)展堪憂
近年來,由于不良反應(yīng)頻發(fā),多種中藥注射劑被各省份納入重點監(jiān)控目錄,甚至不允許進入基層醫(yī)療,中藥注射劑面臨著史無前例的發(fā)展窘境。
(一) 特色產(chǎn)物,臨床重點品種
自1940年我國第一個中藥注射劑柴胡注射液出現(xiàn)以來,中藥注射劑以吸收快、作用迅速等特點,成為臨床上急癥、重癥等患者的選擇劑型[1]。此后,中藥注射劑迎來高速發(fā)展期。1963年版藥典首次收錄中藥注射劑,1977年版藥典中收錄24種中藥注射劑,達到高峰,并且首次收錄中藥復(fù)方注射液,經(jīng)過歷年的變動改革,最新版藥典(2015年版)只收錄5個中藥注射劑。
表1 歷年中國藥典收錄情況
數(shù)據(jù)來源:火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理
中藥注射劑市場規(guī)模已破千億大關(guān)。我國重點城市公立醫(yī)院銷量前十的中成藥中,中藥注射劑占據(jù)8席,其中,丹參多酚酸鹽位居榜首,2018年銷售額超7.51億元;康萊特注射液銷售額達6.71億元。
表2 2018年我國重點城市公立醫(yī)院銷售額TOP10中成藥情況
數(shù)據(jù)來源:火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理
(二)用藥安全,行業(yè)備受關(guān)注
歷經(jīng)近80年發(fā)展,中藥注射劑不良反應(yīng)代表性事件備受行業(yè)關(guān)注。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的不良反應(yīng)監(jiān)測報告顯示,2011—2017年我國中藥注射劑不良反應(yīng)事件發(fā)生率持續(xù)居高不下,占中藥不良反應(yīng)的一半以上,2017年占比達54%。
如2011年,喜炎平注射液導(dǎo)致49名患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng);2012年,藥監(jiān)局提示了脈絡(luò)寧注射液和喜炎平注射液的嚴重過敏反應(yīng);2015年,江蘇蘇中藥業(yè)生產(chǎn)的生脈注射液在廣東引發(fā)多名患者不良反應(yīng);2017年,紅花注射劑和喜炎平注射劑四批次藥品在山東、新疆、甘肅等多地注射后出現(xiàn)十多例寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應(yīng)。
中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因主要分布于生產(chǎn)與使用環(huán)節(jié),原料藥材的質(zhì)量無法保證、制備生產(chǎn)落后、企業(yè)生產(chǎn)過程中GMP問題、超劑量使用、藥證不符、溶媒使用不合理、中西藥混用等;根源為藥材、生產(chǎn)工藝、處方使用的技術(shù)原則和評價標準的不完善,缺少安全性評價以明確注射劑的療效與風險。
圖1 2011—2017年我國中藥注射劑不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)比重情況
數(shù)據(jù)來源:火石創(chuàng)造根據(jù)歷年《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》整理
(三)政策施壓,昔日風光不再
針對中藥注射劑市場的反饋問題,國家從多方面采取措施進行管理。隨著政策的不斷施壓,我國中藥注射劑市場增長率近五年來持續(xù)下跌。2018年,重點城市公立醫(yī)院終端銷售額下降超13%,預(yù)計2019年將回落至千億內(nèi)。
多次責令修改說明書,限制部分中藥注射劑的使用。自2013年起,共有超40個中藥注射劑被要求修改說明書;2017版醫(yī)保目錄對38個中藥注射劑使用進行限制;2018年12月,國家衛(wèi)生健康委員會將輔助用藥收入占比列為三級公立醫(yī)院的考核內(nèi)容,部分中藥注射劑被納入醫(yī)保重點監(jiān)控目錄。
藥審、批準上市關(guān)卡趨嚴。在制藥行業(yè),注射劑型的技術(shù)要求和質(zhì)量標準最為嚴格[2]。2015年版藥典對中藥注射劑安全性的控制收緊,多版本《新藥審批辦法》《藥品注冊管理辦法》對其申報管理進行了多次修訂,2017年《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評審批的相關(guān)政策(征求意見稿)》提出口服制劑能夠滿足臨床需求的,不批準注射制劑上市。隨著藥審、批準的趨嚴,我國中藥注射劑開發(fā)驟減,新藥數(shù)量下滑明顯,在2017-2018年均無中藥注射劑新藥申報。
推進安全性再評價工作。2009年,原CFDA首次提出中藥注射劑安全性再評價;2015年,《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中提出積極推進中藥注射劑安全性再評價工作;2017年10月,《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》要求“根據(jù)藥品科學進步情況,對已上市藥品注射劑進行再評價,力爭用5~10年左右時間基本完成”。
圖2 2013—2018年重點城市公立醫(yī)院終端中藥注射劑銷售情況
數(shù)據(jù)來源:火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理
二、大浪淘沙,注射劑企業(yè)各顯神通
政策改革的持續(xù)深入,中藥注射劑市場危機倒逼企業(yè)改革,加速行業(yè)洗牌。已有多家藥企在質(zhì)量安全、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、營銷模式等方面進行調(diào)整。
(一)著重研發(fā)與標準化建設(shè),開展安全性再評價
中藥注射劑的安全性、有效性飽受質(zhì)疑,多數(shù)大型企業(yè)關(guān)注產(chǎn)品研發(fā)與標準化建設(shè),通過安全性再評價立足腳跟,抵抗危機。上海綠谷制藥針對注射用丹參多酚酸鹽開展了2200例Ⅳ期臨床試驗,進行上市后的安全性評價工作;康萊特藥業(yè)早在2013年便完成了康萊特注射液上市后安全性再評價中期評估;長白山制藥“康艾注射液治療惡性腫瘤的上市后再評價研究”項目于2016年啟動;中恒集團已開展核心產(chǎn)品血栓通注射劑再評價工作。
(二)調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu),向新領(lǐng)域發(fā)力
在中藥注射劑市場寒潮到來之際,不少中藥企業(yè)選擇調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、開拓新領(lǐng)域來規(guī)避風險。昆藥集團近幾年持續(xù)推動由注射劑為主向口服+注射、處方推廣為主向處方+OTC戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型;華潤三九逐漸向健康養(yǎng)生、康復(fù)保健的兩端延伸,以增加業(yè)務(wù)增長動力,中藥注射劑在營業(yè)收入中的占比降至2018年的7%;步長制藥一方面推進丹紅注射液的循證醫(yī)學研究,另一方面加快從現(xiàn)在的中成藥體系向化藥、生物醫(yī)藥等路徑轉(zhuǎn)型。
(三)對內(nèi)強化終端掌控,對外開展海外臨床研究
為牢固占據(jù)中藥注射劑市場,企業(yè)除開展安全性評價外,積極布局強化基層醫(yī)療終端掌控、開展海外臨床研究自證。神威藥業(yè)以城市三級醫(yī)院為學術(shù)標桿,大力開發(fā)以縣級公立為主的等級醫(yī)院與民營醫(yī)院,開展基層醫(yī)師培訓(xùn)教育;麗珠集團的參芪扶正注射液在美國獲批臨床;康萊特注射液已成功完成美國Ⅱ期臨床試驗,并獲得FDA批準正式進入Ⅲ期臨床試驗。
圖3 2014—2018年神威藥業(yè)注射劑產(chǎn)品銷售情況
數(shù)據(jù)來源:火石創(chuàng)造根據(jù)公司年報整理
三、百家爭言,安全性再評價或成出路
中藥注射劑的或鼓勵或限制,引起醫(yī)療機構(gòu)、藥企、行業(yè)研究機構(gòu)廣泛討論,安全性再評價或可引導(dǎo)中藥注射劑走出困境。
山東省中醫(yī)院藥學部張玉娟教授認為應(yīng)加強中藥注射劑臨床使用合理性與安全性監(jiān)管,構(gòu)建公認的、適宜于醫(yī)療機構(gòu)的中藥注射劑臨床使用合理性與安全性再評價體系;開展中藥注射劑藥物利用及循證醫(yī)學等研究。
江蘇康緣藥業(yè)董事長肖偉認為中藥注射劑最明顯的缺陷是臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)不夠全面,開展中藥注射劑安全性再評價其實能夠彌補。當前,國家有關(guān)部門主導(dǎo)下的中藥注射劑安全性評價工作被寄予厚望,也已明確提出了中藥注射劑安全性評價的標準和要求,很多中藥注射劑企業(yè)都已紛紛響應(yīng),但至今未能得到驗收和評估,建議國家藥品監(jiān)管機構(gòu)加快評估和認證,提升社會的公信度。
有研究機構(gòu)則認為中藥注射劑不能一棒子打死,需進行上市后再評價。中藥注射劑歷經(jīng)幾十年的發(fā)展,各個方面盤根錯節(jié),科學合理,公平公正的方法是上市后再評價。已上市的中藥注射劑可以根據(jù)臨床使用中收集到的“真實世界證據(jù)”,針對性地設(shè)計補充性的臨床試驗來證明安全性、有效性。同時,中藥注射劑企業(yè)可以引入最新的藥物研發(fā)技術(shù)與生產(chǎn)工藝,對原有產(chǎn)品進行研究與改進,提取或合成其中的有效成分,申報1類新藥,走上創(chuàng)新驅(qū)動的良性發(fā)展道路。
四、小結(jié)
中藥注射劑的健康發(fā)展需要藥企、政府、醫(yī)療機構(gòu)三方共同的配合與努力,共同驗證其安全性與有效性,推動中藥注射劑乃至中醫(yī)藥實現(xiàn)真正的現(xiàn)代化發(fā)展。
(一)中藥注射劑企業(yè)
淘汰安全性、有效性沒有保障的產(chǎn)品,集中研發(fā)經(jīng)費攻克有較大市場份額的產(chǎn)品的再評價工作;加強中藥注射劑質(zhì)量控制升級;加大研發(fā),向新藥領(lǐng)域發(fā)力,分散風險;定期更新中藥注射劑說明書信息,建立不良反應(yīng)處理程序,開展循證醫(yī)學研究,保障臨床醫(yī)師治療合理性及患者用藥安全性。
(二)監(jiān)管部門
原食藥監(jiān)局在2009年以來出臺的有關(guān)中藥注射劑安全性再評價工作值得繼續(xù)推進;加快制定再評價技術(shù)指導(dǎo)原則;明確再評價各主體責任,建立公正客觀的再評價環(huán)境,避免企業(yè)自評自判;加強臨床研究數(shù)據(jù)稽核,確保中藥注射劑臨床研究結(jié)果的真實性。
(三)醫(yī)療機構(gòu)
嚴格落實醫(yī)師、藥師和護士在使用中藥注射劑過程中的責任,保證合理用藥;加強用藥監(jiān)測,醫(yī)護人員使用中藥注射劑應(yīng)嚴格執(zhí)行用藥查對制度,發(fā)現(xiàn)異常,立即停止使用,并按規(guī)定報告;臨床藥師要加強對中藥注射劑臨床應(yīng)用的指導(dǎo),確保用藥安全。
[1]馬靜,李學林,唐進法. 中藥注射劑的定位與特點[J]. 中國現(xiàn)代中藥,2016,18( 2) : 259 - 262.
[2]游云,廖福龍,黃璐琦. 基于生物活性測定開展中藥質(zhì)量控制的研究進展[J].中國中藥雜志,2018,43( 3) : 452-456.
責任編輯:露兒
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