與部分歐美發(fā)達國家相比,中國在藥品創(chuàng)新方面還存在不小的差距,新藥(尤其是First-in-class藥物)的研發(fā)投入不足、獲批數(shù)量不多,未能充分滿足病患者的臨床治療需求。因此,鼓勵藥企創(chuàng)新勢在必行。

2021年是“十四五”開局之年,也是實施《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》的關(guān)鍵一年。隨著人民群眾對健康需求的日益增長,如何通過制度改革激發(fā)藥企的創(chuàng)新活力,推動更多新藥研發(fā)上市,進一步提高老百姓用藥的可及性,成為社會各界關(guān)注的焦點。

近年來,中國藥品監(jiān)管體制深化改革為促進醫(yī)藥創(chuàng)新活力的釋放和創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化提供了新的加速度,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得了跨越式的發(fā)展。但不可否認的是,與部分歐美發(fā)達國家相比,中國在藥品創(chuàng)新方面還存在不小的差距,新藥(尤其是First-in-class藥物)的研發(fā)投入不足、獲批數(shù)量不多,未能充分滿足病患者的臨床治療需求。因此,鼓勵藥企創(chuàng)新勢在必行。

近日,《環(huán)球》雜志就有關(guān)藥品審評審批制度改革進展、中國創(chuàng)新藥的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢、創(chuàng)新政策對藥企的影響等問題,邀請多位長期從事藥品研發(fā)注冊制度制定、藥品政策法規(guī)研究以及藥品審評審批工作方面的專家進行研討。他們分別是:

張偉:國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司原司長、國家藥典委員會原秘書長、現(xiàn)任中國藥品監(jiān)督管理研究會會長

張象麟:國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心原主任、現(xiàn)任沈陽藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院名譽院長

楊悅:清華大學(xué)藥學(xué)院研究員

王蕓:中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(RDPAC)科學(xué)與藥政事務(wù)部高級總監(jiān)

薛云麗:山東綠葉制藥有限公司制造科學(xué)總裁

政策對標國際 藥改成效顯著

2015年8月9日,國務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于改革藥品審評審批制度改革的意見》。2017年10月8日,中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》。在這兩個文件的指引下,全國人大常委會審議通過了新修訂的藥品管理法,出臺疫苗管理法,國家藥品監(jiān)管部門也相繼出臺了一系列相關(guān)配套法規(guī)文件和技術(shù)指導(dǎo)原則,包括新修訂的《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》等。

張偉表示,這些法規(guī)文件的出臺,極大地推動了中國創(chuàng)新藥品市場的健康有序發(fā)展:

一是批準上市的新藥數(shù)量增加,效率提高。特別是加快了一些臨床治療領(lǐng)域填補空白藥品的批準上市,包括了創(chuàng)新藥、專利到期的仿制藥和罕見病藥,等等。新藥審批時間大幅縮短,使得新藥實現(xiàn)境內(nèi)外同步注冊上市成為可能,提高了新藥的可及性。

二是新藥研發(fā)的數(shù)量增長,質(zhì)量提高。臨床前、臨床試驗I-IV期以及注冊申報階段的藥品數(shù)量同步增加,標志著中國新藥研發(fā)進入了成果收獲期,實現(xiàn)了良性循環(huán)。研發(fā)的新產(chǎn)品包括了中藥、化學(xué)藥和生物藥,還有藥用原料、輔料和包裝材料;臨床治療的各個領(lǐng)域(包括重大疾病、傳染病、慢性病、常見病、罕見病用藥、兒童用藥等)都有在研品種,既包括創(chuàng)新藥,也包括改良型新藥(高端仿制藥)和仿制藥。

三是鼓勵創(chuàng)新的生態(tài)環(huán)境極大改善,研發(fā)投入持續(xù)加強。強力的新政導(dǎo)向、巨大的市場需求和藥品重大專項的實施,帶動了大量地方、民間乃至國際資本的投入,掀起了藥物創(chuàng)新的浪潮。政產(chǎn)學(xué)研用金各部門的密切融合,加速了創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境的改變。以生物藥研發(fā)為例,2020年中國生物醫(yī)藥融資2087億元人民幣,比2019年的1115億增長了87%,占全球融資總額的31%。

四是藥物研究水平不斷提高,藥品審評能力大大增強。在創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略的引領(lǐng)下,中國醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)在強化自主創(chuàng)新能力的同時,拓展與全球醫(yī)藥同行的交流,通過多種方式的合作,開闊了全球視野,強化了創(chuàng)新意識,增長了研究技能,也轉(zhuǎn)化了研發(fā)成果。隨著越來越多的新藥臨床試驗的開展和國際多中心臨床試驗的參與,醫(yī)療機構(gòu)藥物臨床研究與評價的能力和水平大大提升。

在中國推動藥品審評審批制度改革的同時,一些在國際上通行的藥品管理制度也逐漸得到認可并在國內(nèi)施行。在經(jīng)過4年的試點工作后,2019年12月1日,藥品上市許可持有人(MAH)制度在中國正式實施。

楊悅認為,MAH制度起源于歐美國家,是國際上實行多年、比較成熟的管理制度。中國新修訂的藥品管理法,明確了該制度的法律地位,實現(xiàn)了由過去的企業(yè)生產(chǎn)許可與產(chǎn)品上市許可“捆綁制”,向上市許可與生產(chǎn)許可分離的“上市許可持有人制度”轉(zhuǎn)型,與國際通行做法接軌。

對從事藥物研發(fā)的企業(yè)(特別是中小型初創(chuàng)企業(yè))來說,該項制度能夠起到鼓勵創(chuàng)新、激發(fā)市場活力的作用。這項制度使得研發(fā)機構(gòu)和自然人等不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的主體,可以通過合作或委托生產(chǎn)的方式獲得藥品上市許可,從而可以將人力、財力和物力集中到創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā),并通過盡快回收上市產(chǎn)品的收益進行再投入,形成藥物研發(fā)的良性循環(huán),從而有效保護企業(yè)的創(chuàng)新積極性,同時也有利于減少重復(fù)建設(shè),提高存量產(chǎn)能的利用率。

另外,MAH制度可以強化企業(yè)的責任意識。上市許可持有人要依法對藥品研制生產(chǎn)、經(jīng)營使用全過程中的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負責,即承擔藥品全生命周期的主體責任。

聚焦藥品創(chuàng)新 加快追趕步伐

創(chuàng)新是藥企在行業(yè)立足發(fā)展壯大的第一要素。目前,中國創(chuàng)新藥研發(fā)階段由創(chuàng)新層次較低的Me-too、Me-better模式,逐步轉(zhuǎn)向創(chuàng)新層次較高的First-in-class和Best-in-class模式,這一過程是中國從醫(yī)藥大國走向醫(yī)藥強國的重要途徑。

為了鼓勵藥企創(chuàng)新,國家藥監(jiān)局持續(xù)深化藥品審評審批制度改革,在相關(guān)法律法規(guī)框架內(nèi),制定和落實一系列改革新政和措施。

張偉強調(diào),國家藥監(jiān)局這些舉措,對于激發(fā)藥企的創(chuàng)新能力有著積極的作用,同時提供了強有力的法律支撐。

一是明確了藥品上市加快程序和技術(shù)要求。基于不同情形需要加快上市的藥品,設(shè)置了突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審評審批程序4條差異化的通道。例如,對臨床急需的短缺藥品、兒童用藥品優(yōu)先審評審批;對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品,藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值的,可附帶條件批準,并在藥品注冊證書中載明相關(guān)事項。

二是針對不同藥品設(shè)置了申請上市許可的多樣化選擇。對于按照申報要求完成所有藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究,并做好接受核查檢驗準備的藥品,可提出上市許可申請;對于經(jīng)評估無需或不能開展臨床試驗,符合豁免臨床試驗條件的仿制藥,可直接提出上市許可申請;對于部分符合條件的非處方藥,可直接提出上市許可申請。

三是建立了藥品上市后變更管理新模式?；陲L險管理的理念,針對藥品上市后微小、中等和重大變更的不同情形實施年度報告、省局備案和提交補充申請的分類管理模式。

四是建立了審評溝通與救濟機制。申請人在臨床前、臨床試驗中和申請生產(chǎn)前等關(guān)鍵階段,可以就重大問題與藥品審評部門進行溝通交流。如對審評結(jié)論有異議,可以通過行政和法律救濟渠道解決。

五是優(yōu)化了藥物臨床試驗管理。將臨床試驗機構(gòu)的審批式管理改為備案式管理,明確了臨床試驗申請的默示許可制,申請生物等效性試驗實施備案制,體現(xiàn)了“放管服”的精神和落實主體責任的要求。

六是建立了原輔包關(guān)聯(lián)審評審批制度。在減少審評事項、提高審評效率的同時,進一步明確了藥品制劑申請人的主體責任和審計要求,以及原料、輔料和包裝材料供應(yīng)商的相應(yīng)責任。

近年來,得益于國家鼓勵創(chuàng)新的政策利好,中國國產(chǎn)創(chuàng)新藥企逐漸從追趕者變成了國際創(chuàng)新藥市場的重要參與者。以2020年獲批上市的創(chuàng)新藥為例,其中有10款為中國企業(yè)自主開發(fā)的一類創(chuàng)新藥。

薛云麗認為,這些年藥品研發(fā)的投入持續(xù)增大。藥品重大專項不僅有中央財政的支持,還帶動了社會資本的投入。新藥研發(fā)的特點是周期長、投入多、風險大,但回報高,只有不斷投入才能有源源不斷地產(chǎn)出。

值得一提的是,醫(yī)藥全球一體化發(fā)展也為中國藥企提供了的良好機遇。2018年,中國國家藥監(jiān)局正式成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)管理委員會的成員。這對中國整個藥品行業(yè)來說無疑是一次全面的提升,將進一步提振中國制藥走出國門、參與國際市場競爭的信心,也將極大激發(fā)全行業(yè)投入新藥研發(fā)的熱情。

薛云麗表示,隨著中國創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境和條件的改善,越來越多的海外創(chuàng)新藥人才回國創(chuàng)業(yè)發(fā)展,國內(nèi)的新藥研究人才也在快速成長,為醫(yī)藥企業(yè)轉(zhuǎn)型升級和產(chǎn)品更新?lián)Q代帶來強大的技術(shù)支撐。

借鑒國際經(jīng)驗 改善自身不足

隨著大眾對創(chuàng)新藥的需求日漸增長,未來將有更多的國外新藥進入中國市場。與此同時,中國國產(chǎn)創(chuàng)新藥企也不僅僅滿足于國內(nèi)市場需求,而是積極開拓國際市場。中國創(chuàng)新藥企如何能在與外來強有力對手的競爭中不落下風?

王蕓認為,從中國的新藥研發(fā)企業(yè)來說,以下幾點尤其需要加強:

一是加強藥物臨床研究能力建設(shè)。具體來說,就是要提高臨床試驗方案設(shè)計水平和安全性、有效性評價能力;加強GCP(藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范)實施全過程管理,保證數(shù)據(jù)準確可靠,強化風險控制計劃落實,提升風險管控(發(fā)現(xiàn)、分析、處置、交流四個階段)能力;建立完善有效的倫理協(xié)作審查和中心審查制度,發(fā)揮倫理前置或平行審查的實質(zhì)作用;加強藥品上市后臨床研究和監(jiān)管;加強受試者權(quán)益保護法規(guī)和制度建設(shè),完善臨床試驗保險和藥害補償機制。

此外,臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)當加強與新藥研發(fā)機構(gòu)的合作和交流,尤其是中國的臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)當更多參與國際多中心臨床試驗,分享中國病患者的試驗數(shù)據(jù)和貢獻中國智慧。最后,大力培養(yǎng)和建設(shè)高水平的臨床研究醫(yī)生、藥師和護士人才隊伍,規(guī)范合同研究組織(CRO)的管理,完善誠信體系建設(shè),構(gòu)建高水平、國際化的CRO集群。

二是要加強新藥研發(fā)頂層規(guī)劃設(shè)計,強化技術(shù)指導(dǎo)和政策引導(dǎo)。以研發(fā)企業(yè)和機構(gòu)密集的高新技術(shù)開發(fā)區(qū)或生物醫(yī)藥園區(qū)為依托,建立政產(chǎn)學(xué)研用金一體化協(xié)調(diào)機制,完善藥物研發(fā)各種技術(shù)平臺建設(shè),加強信息共享,提高研發(fā)生產(chǎn)率,降低研發(fā)成本,防止曾經(jīng)發(fā)生過的“沙星大戰(zhàn)”“抗生素大戰(zhàn)”等低水平重復(fù)現(xiàn)象,避免“替尼大戰(zhàn)”“抗體藥大戰(zhàn)”等一窩蜂式的研究。

三是要在以國內(nèi)大循環(huán)為主體、國內(nèi)國際雙循環(huán)相互促進的新發(fā)展格局下,面向國際國內(nèi)兩個市場,針對心腦血管、呼吸系統(tǒng)、糖尿病、癌癥等重大疾病,同時兼顧兒童藥、老年藥和罕見病藥等領(lǐng)域開展創(chuàng)新藥、改良型新藥以及仿制藥的研發(fā),同步推進國際注冊,積極開發(fā)國際市場,抓住中國醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展新機遇。

王蕓同時還表示,對照歐美部分發(fā)達國家,中國創(chuàng)新藥品審評審批體系建設(shè)有以下幾點需要繼續(xù)完善:

一是要繼續(xù)堅持改革開放方針,深度參與全球藥品監(jiān)管雙邊和多邊合作機制,積極參加國際規(guī)范和標準的研究制定,開展藥品審評審批專項合作交流,穩(wěn)步推進ICH技術(shù)指南的實施和轉(zhuǎn)化,促進監(jiān)管信賴和互認。

二是要大力推進藥品監(jiān)管科學(xué)研究,持續(xù)深化與高等院校、國家、地方以及民間研究機構(gòu)的合作與協(xié)同,加快研究成果的轉(zhuǎn)化和新工具、新方法和新標準在創(chuàng)新藥品審評審批工作中的應(yīng)用。

三是要推動建立高效順暢的審評審批管理流程和決策路徑,建立有效的溝通交流機制、及時的訴求反饋機制、公平的爭議解決機制、定期的意見征集機制以及權(quán)威的效能評估機制。制定實施《藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范》(GRP),保證工作質(zhì)量,提高審評效率。

四是要加強監(jiān)管團隊的精細化設(shè)置和專業(yè)化能力建設(shè),保障同行業(yè)溝通渠道的暢通,為企業(yè)提供及時指導(dǎo),更好地征求各方建議,提升社會共治的水平。加快建立全國統(tǒng)一權(quán)威的藥品審評和藥品檢查信息平臺,實現(xiàn)信息共享互動和工作協(xié)調(diào)聯(lián)動;繼續(xù)完善中國藥品審評審批法規(guī)、規(guī)范、標準和技術(shù)指導(dǎo)原則體系的建設(shè),切實加強藥品全生命周期監(jiān)管體系和治理能力的建設(shè)。

2020年,新冠肺炎疫情席卷全球。疫情不僅對國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)造成了一定沖擊,同時,對現(xiàn)有藥品審評審批制度也提出了新的挑戰(zhàn),使得創(chuàng)新藥研發(fā)和管理的重要性更加彰顯。

張象麟認為,通過抗擊疫情,我們從中得到了許多有益的啟示:

一是做好新藥研發(fā)的規(guī)劃,建立統(tǒng)一協(xié)調(diào)的合作機制。尤其要加強基礎(chǔ)研究,注重技術(shù)儲備,特別是要防止出現(xiàn)“卡脖子”的技術(shù)瓶頸,確保藥品供應(yīng)鏈的安全、穩(wěn)定和可靠。

二是要科學(xué)設(shè)計試驗方案,合理分配臨床資源,有序開展臨床試驗,交流分享研究成果,有效管控安全風險,及時轉(zhuǎn)化上市產(chǎn)品。

三是藥品審評要遵循“依法規(guī)、按程序、照標準”和“公平公正、公開透明”的原則,按照“統(tǒng)一指揮、早期介入、隨到隨審、科學(xué)評價”的要求,堅持安全底線,加強風險管控,平衡好風險和效益的關(guān)系。

四是要加強藥品上市后再評價和藥物警戒工作。對于附條件批準上市的藥品,切實開展安全性和有效性的研究,如不符合要求,及時撤銷上市許可。（本文轉(zhuǎn)載自《環(huán)球》雜志,記者：黃紅華）