向美國(guó)FDA申報(bào)仿制藥是否收費(fèi)？什么情況下可以要求與FDA進(jìn)行會(huì)議溝通？仿制藥從研發(fā)、申報(bào)到上市的流程是什么？美國(guó)仿制藥流通渠道有哪些？近日，由中國(guó)醫(yī)保商會(huì)主辦的“2011年美國(guó)FDA注冊(cè)認(rèn)證操作實(shí)務(wù)專題培訓(xùn)會(huì)”在滬進(jìn)行，對(duì)上述問(wèn)題，會(huì)上來(lái)自美國(guó)聯(lián)邦食品與藥物管理局高級(jí)醫(yī)學(xué)官員姚毅博士，上海安必生制藥技術(shù)有限公司、美國(guó)仿制藥專家薄穆思博士（Garth Boehm）等4位專家給出了比較明確的答案?！?/p>

　　[焦點(diǎn)問(wèn)題一]如何實(shí)施研發(fā)及質(zhì)量體系

　　答：在發(fā)達(dá)國(guó)家，其仿制藥大多與原研藥治療等效（即藥學(xué)等效和生物等效），拉近與國(guó)際仿制藥水平，需要企業(yè)密切關(guān)注仿制藥的研發(fā)及質(zhì)量體系。

　　藥品研發(fā)主要是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD），包括產(chǎn)品和工藝的設(shè)計(jì)、開發(fā)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制。最重要的是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，即事先確定對(duì)產(chǎn)品性能的要求，確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。

 　　對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制而言，需理解物料屬性（CMA）和工藝參數(shù)（CPP）對(duì)產(chǎn)品CQA的影響，確定控制材料的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)可能出現(xiàn)的變異，并持續(xù)檢測(cè)、穩(wěn)定或調(diào)節(jié)工藝參數(shù)以確保CQA的一貫性。

　　關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）是直接影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和療效等的屬性。如固體制劑產(chǎn)品的CQA包括含量、含量均勻度、標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)下的溶出度、不同介質(zhì)下的溶出度、降解產(chǎn)物、溶劑殘留、硬度、質(zhì)量差異等，這些因素在不同條件下均會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性。同時(shí)，原料藥和輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CMA）以及產(chǎn)品關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）對(duì)CQA有影響，如原輔料的晶形、粒徑及其分布、松密度和緊密度、雜質(zhì)、溶劑殘留、粘度和含水量等。許多產(chǎn)品并非容易仿制，要仿中有創(chuàng)，避開專利，開發(fā)研究中應(yīng)繞過(guò)眾多合成工藝、制劑處方、制劑工藝等專利?！　?/p>

 　　[焦點(diǎn)問(wèn)題二]在美申報(bào)流程是怎樣的

　　答：2010年，美國(guó)FDA收到814件仿制藥申請(qǐng)，批準(zhǔn)426件，條件性批準(zhǔn)139件，其中來(lái)自中國(guó)的仿制藥很少。美國(guó)仿制藥申報(bào)主要經(jīng)過(guò)化學(xué)生產(chǎn)控制（CMC）、生物等效試驗(yàn)（BE）、標(biāo)簽說(shuō)明、微生物（無(wú)菌）等四個(gè)過(guò)程。采用通用技術(shù)文件（CTD）格式遞交，包括質(zhì)量概述、質(zhì)量、臨床概述、臨床總結(jié)、臨床研究報(bào)告等。對(duì)于注冊(cè)細(xì)節(jié)，要充分準(zhǔn)備各種聲明書和承諾書、申報(bào)批次要求、工藝驗(yàn)證、印碼和片劑刻痕規(guī)定、藥品外觀設(shè)計(jì)、標(biāo)簽和說(shuō)明書規(guī)定等。簡(jiǎn)而言之，美國(guó)仿制藥申報(bào)主要包括資料匯總、資料編撰、資料內(nèi)容、資料格式等相關(guān)內(nèi)容。　　

　　[焦點(diǎn)問(wèn)題三]怎樣與FDA有效溝通

　　答：有效溝通應(yīng)在申報(bào)前開始，企業(yè)有權(quán)要求召開各種前期會(huì)議，尤其是針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的技術(shù)要求事先做好充分準(zhǔn)備，有效利用會(huì)議時(shí)間獲得預(yù)期的答案。會(huì)議有正式的和非正式的，可根據(jù)實(shí)際情況選擇。還可通過(guò)電話、信件、傳真、文件遞交等方式與FDA溝通。高質(zhì)量的溝通能夠極大地加快審批速度，清晰了解FDA的態(tài)度和方向。

　　此外，要注意一些細(xì)節(jié)，如提出會(huì)議請(qǐng)求需提前30天，要有各方專家共同參與與FDA的會(huì)議，有直接明確的問(wèn)題而不能有新問(wèn)題，回答誠(chéng)實(shí)透明，得到不明確的指示可以要求進(jìn)一步澄清，會(huì)后要?dú)w納總結(jié)并跟進(jìn)。FDA的官員大多是友好的，企業(yè)在申報(bào)的同時(shí)也要考慮對(duì)方的工作量，盡可能提供完整而有依據(jù)的資料方便審核?！　?/p>

 　　[焦點(diǎn)問(wèn)題四]美仿制藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)程度幾何

　　答：2010年，美國(guó)仿制藥大約占總處方的78%，而費(fèi)用則占總處方費(fèi)用的25%。自該行業(yè)27年前建立以來(lái)，平均處方藥費(fèi)用約占品牌藥費(fèi)用的12%。

 　　美國(guó)仿制藥行業(yè)是高度競(jìng)爭(zhēng)的行業(yè)，影響競(jìng)爭(zhēng)的因素很多，如產(chǎn)品定價(jià)、“強(qiáng)制性”仿制藥品替代、分銷渠道等。在產(chǎn)品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)中，美國(guó)品牌藥和仿制藥之間存在巨大差距，大多數(shù)分銷鏈集中于少數(shù)客戶（連鎖藥店）中，仿制藥要通過(guò)強(qiáng)制性替代系統(tǒng)銷售。仿制藥的價(jià)格受競(jìng)爭(zhēng)驅(qū)動(dòng)，競(jìng)爭(zhēng)又推動(dòng)了日常用仿制藥品的定價(jià)。

 　　同時(shí)，仿制藥是藥店主要利潤(rùn)來(lái)源，保險(xiǎn)公司則支付95%的藥品費(fèi)用，美國(guó)藥店是必不可少的銷售渠道。此外，直接客戶、供應(yīng)鏈、批發(fā)商等也視仿制藥公司為其盈利能力和成長(zhǎng)的重要合作伙伴。資料顯示，在2010年美國(guó)處方藥的銷售渠道中，連鎖藥店占處方總配發(fā)量的54.4%，單體藥店占18.7%，食品商店占12.3%，長(zhǎng)期護(hù)理占8.0%，郵購(gòu)占6.6%?！　?/p>

 　　[焦點(diǎn)問(wèn)題五]本土藥企入美關(guān)鍵點(diǎn)

　　答：在美國(guó)仿制藥申請(qǐng)中，F(xiàn)DA本身不收取注冊(cè)費(fèi)用，但成功在美注冊(cè)仿制藥，需耗費(fèi)大量物力和財(cái)力。成本主要由產(chǎn)品開發(fā)成本、API、輔料、包裝材料和標(biāo)簽成本、直接勞工成本、一般管理費(fèi)等組成。

　　以簡(jiǎn)單速釋片劑（AB）為列，僅僅產(chǎn)品開發(fā)至少得耗費(fèi)1年的時(shí)間，大約花費(fèi)492萬(wàn)美元的費(fèi)用，包括6個(gè)月的處方開發(fā)及其產(chǎn)業(yè)的分析方法費(fèi)用，4～5個(gè)月的測(cè)試批次樣品生產(chǎn)及穩(wěn)定性研究和準(zhǔn)備提交申請(qǐng)費(fèi)用，2個(gè)中試的生物學(xué)研究時(shí)間及費(fèi)用等。具備價(jià)格優(yōu)勢(shì)、小品牌產(chǎn)品、利基產(chǎn)品、研發(fā)難度大的產(chǎn)品都有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

　　美國(guó)是全球最大的醫(yī)藥市場(chǎng)，也是我國(guó)原料藥和制劑重要出口國(guó)家。2010年，美國(guó)藥品市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)3074億美元，占全球市場(chǎng)的36%。同年，中美醫(yī)藥貿(mào)易額為99億美元，占中國(guó)醫(yī)藥進(jìn)出口總額的19%。長(zhǎng)期以來(lái)，藥品進(jìn)入海外市場(chǎng)主要通過(guò)成為歐美制藥公司的合同生產(chǎn)商，或成為歐美市場(chǎng)經(jīng)銷商的供應(yīng)商等途徑，但獲取FDA注冊(cè)與認(rèn)證是通向美國(guó)等國(guó)際市場(chǎng)的重要門檻。