對(duì)于準(zhǔn)備進(jìn)入兒童用藥市場(chǎng)的企業(yè)來(lái)說(shuō)，政策釋放的信號(hào)是產(chǎn)業(yè)界是否“投入”的晴雨表。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）藥品審評(píng)中心在網(wǎng)站發(fā)布了《兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）（下稱(chēng)《指導(dǎo)原則》），意見(jiàn)征集工作將于本月28日結(jié)束。

科學(xué)合理設(shè)定注冊(cè)政策

原藥品審評(píng)中心主任張象麟認(rèn)為，兒童藥研發(fā)技術(shù)上的特點(diǎn)和困難給注冊(cè)政策提出了兩個(gè)方面的考量：其一，已上市藥品如何“轉(zhuǎn)化”為兒童用藥，包括大量臨床數(shù)據(jù)的利用和判讀，也涉及對(duì)改劑型、變規(guī)格、改包裝的處置；其二，兒童藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則和審評(píng)要求科學(xué)合理的設(shè)定，在眾多的期待下，獲益和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡策略也是個(gè)不小的挑戰(zhàn)。

隨著業(yè)界對(duì)兒童用藥的關(guān)注度持續(xù)升高，我國(guó)兒童用藥所面臨的問(wèn)題令利益相關(guān)者開(kāi)始思考如何從實(shí)踐層面推動(dòng)兒童藥的研發(fā)、注冊(cè)和市場(chǎng)的良性發(fā)展。

《指導(dǎo)原則》系統(tǒng)地對(duì)兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行闡述，并以研究設(shè)計(jì)和方法學(xué)為重點(diǎn)，就如何安全、有效并符合醫(yī)學(xué)倫理地在兒科人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)進(jìn)行分析和說(shuō)明，重點(diǎn)闡明了兒科人群研究的特殊關(guān)注之處。

藥品審評(píng)中心化藥臨床一部楊煥指出，新藥在開(kāi)展兒科臨床研究之前一般考慮5點(diǎn)：第一，了解兒科人群發(fā)育特點(diǎn)及與成人生理差異；第二，學(xué)習(xí)成人的臨床研究數(shù)據(jù)；第三，通過(guò)成人的藥代特征分析兒童可能的藥代變化；第四，分析幼年動(dòng)物研究數(shù)據(jù)；第五，確定最為合適的劑型。

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)朱宗涵認(rèn)為，如果《指導(dǎo)原則》能夠順利出臺(tái)，將有助于全面認(rèn)識(shí)兒科人群與藥物間的相互作用，為臨床制定合理用藥方案提供依據(jù)。

兒童試驗(yàn)倫理學(xué)挑戰(zhàn)

截至2013年9月，CFDA共發(fā)布36份公告，其中446家公示的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中含兒科專(zhuān)業(yè)的臨床研究機(jī)構(gòu)共51家（兒童專(zhuān)科醫(yī)院及婦幼醫(yī)院共計(jì)9家），兒科專(zhuān)業(yè)共134個(gè)。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院副院長(zhǎng)申昆玲坦言，雖然近年來(lái)能夠開(kāi)展兒童藥臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)越來(lái)越多，但大部分機(jī)構(gòu)專(zhuān)業(yè)數(shù)量較少，且沒(méi)有統(tǒng)一的操作規(guī)范，很難滿(mǎn)足多中心兒童藥臨床試驗(yàn)的基本要求，更遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足約占患病總?cè)丝?0%的患病兒童用藥需求。

早前CFDA副局長(zhǎng)尹力在接受《人民日?qǐng)?bào)》專(zhuān)訪時(shí)特別談到我國(guó)兒童藥研發(fā)和用藥所面臨的問(wèn)題，認(rèn)為兒童的生理狀況決定了臨床試驗(yàn)面臨更多的倫理障礙，這些問(wèn)題需要在政策上加以引導(dǎo)和鼓勵(lì)。

“我國(guó)現(xiàn)行GCP要求，兒童作為藥物研究的受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書(shū)，當(dāng)兒童能做出決定時(shí)，還必須征得其本人的同意。”申昆玲指出，現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)對(duì)兒童的倫理學(xué)要求越來(lái)越高，試驗(yàn)規(guī)范性要求趨嚴(yán)。

但實(shí)踐證明，8歲以下兒童認(rèn)知能力較差，家長(zhǎng)引導(dǎo)因素多，基本不能作為本人意愿；8歲以上兒童稍有認(rèn)知能力，但意向多變，即便當(dāng)時(shí)同意，也不能算作長(zhǎng)期穩(wěn)定意愿，目前來(lái)看只有12歲以上的兒童能夠較完整的理解參與一項(xiàng)藥物臨床研究的意涵。

投入獲益風(fēng)險(xiǎn)比

除了注冊(cè)政策上的挑戰(zhàn)，兒童藥利益相關(guān)方的投入獲益風(fēng)險(xiǎn)比也是市場(chǎng)涼熱的體溫計(jì)。山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司總經(jīng)理?xiàng)罱鼙硎荆c兒童相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)費(fèi)一般要高于成人藥物，但兒科用藥市場(chǎng)卻相對(duì)較小。對(duì)制藥企業(yè)而言，為兒科疾病進(jìn)行兒童藥物臨床試驗(yàn)，并在藥品說(shuō)明書(shū)上增加兒童用藥資料的經(jīng)濟(jì)驅(qū)動(dòng)力小。

“例如兒童藥物劑量比較小，處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝相對(duì)復(fù)雜，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，對(duì)劑型的要求更高，需要開(kāi)發(fā)口崩片、咀嚼片等劑型，對(duì)輔料的要求也很高，有一些輔料根本不能用于兒童。但兒童對(duì)口味的需求又有特殊調(diào)整，成本均攤下來(lái)就比較高，利潤(rùn)也就低了。”楊杰說(shuō)。

“無(wú)論制定什么樣的指導(dǎo)原則都必須考慮這些現(xiàn)實(shí)操作問(wèn)題。”世界衛(wèi)生組織兒童衛(wèi)生合作中心主任戴耀華如是說(shuō)。

據(jù)了解，由于《指導(dǎo)原則》僅是為計(jì)劃在兒科人群中開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究的注冊(cè)申請(qǐng)人和科研機(jī)構(gòu)提供指導(dǎo)性建議，所有目前適用范圍存在一定的局限性。楊煥指出，《指導(dǎo)原則》主要適用于兒童藥物中小分子化學(xué)藥物，其他藥物如生物制品可以參照其中的適用內(nèi)容。（胡睿）