上半年已然落幕。對于醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)而言，這半年是政策出臺較為頻繁的一年。接二連三的政策發(fā)布，是挑戰(zhàn)也是機會。自查核查、化學(xué)藥注冊、上市許可人制度（MAH）是上半年的三大政策看點，而批文難拿、注冊申請少、技術(shù)轉(zhuǎn)讓有新變化則是三大關(guān)鍵點。

從臨床核查到工藝核查？

2015年7月22日，CFDA關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告，共涉及1622個藥品受理號。而這僅僅是個開端，2016年上半年，相關(guān)藥品的撤回公告仍陸續(xù)發(fā)出。截至2016年6月，通過自查在CFDA規(guī)定日期中企業(yè)主動撤回的注冊申請的受理號共有317個，申請減免臨床試驗等不需要提交的注冊申請193個，公告不批準(zhǔn)40個，公告撤回876個，CFDA數(shù)據(jù)庫已上市產(chǎn)品批文號17個。

2016年，為了促進(jìn)進(jìn)口注冊相關(guān)申請盡快落地，CFDA放出兩個大招。

一是促進(jìn)長期未提交藥品注冊檢驗報告及相關(guān)資料、樣品和有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的藥品注冊盡快補交資料。即《總局關(guān)于藥品注冊檢驗相關(guān)事宜的公告（2016年第36號）》，該公告在2月5日發(fā)布，CFDA暫沒有進(jìn)一步的信息披露。

二是將現(xiàn)場核查流程化。根據(jù)《總局關(guān)于印發(fā)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作程序（暫行）的通知（食藥監(jiān)藥化管〔2016〕34號）》，CFDA食品藥品審核查驗中心將現(xiàn)場核查計劃在其網(wǎng)站公示10個工作日，藥品注冊申請人在公示后10個工作日內(nèi)未提出撤回申請的視為接受現(xiàn)場核查。網(wǎng)上公示期結(jié)束后，對于未提出撤回申請的品種，核查中心將通知藥品注冊申請人、臨床試驗機構(gòu)及其所在地省級食品藥品監(jiān)管部門現(xiàn)場核查日期，不再接受藥品注冊申請人的撤回申請。

2016年4月1日，《總局關(guān)于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查注冊申請情況的公告（2016年第81號）》決定將在公告2015年第117號后新收到的256個已完成臨床試驗申報生產(chǎn)或進(jìn)口的藥品注冊申請，除去藥品注冊申請人已主動撤回的75個注冊申請，對剩余的181個注冊申請逐一進(jìn)行藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查。2016年6月13日，《關(guān)于開放藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查報告填報系統(tǒng)的公告》，要求公告2016年第81號的181個藥品在6月13～27日填報藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查報告。

【點評】這意味著臨床自查核查即將進(jìn)入流程化，未來藥品申報生產(chǎn)注冊后，凡是有做臨床試驗的都要提交自查報告，接受臨床核查。筆者認(rèn)為，臨床試驗的自查核查流程化將促進(jìn)藥企藥品立項時充分考慮臨床試驗有效性和安全性的成功概率，臨床療效明確的產(chǎn)品將更受青睞。

據(jù)悉，CFDA打算對生產(chǎn)工藝進(jìn)行自查核查，主要針對的是實際生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致，且對藥品安全性、有效性有影響的產(chǎn)品。CFDA將借此機會把工藝變更的補充申請流程規(guī)范化，這也有利于企業(yè)在一致性評價研究中根據(jù)實際情況按流程提出工藝變更。

從2007年和2010年CFDA分別對注射劑和基本藥物的生產(chǎn)工藝進(jìn)行核查的經(jīng)驗看來，筆者認(rèn)為不良反應(yīng)率較高、銷售價格特別是中標(biāo)價格低于市場平均成本的產(chǎn)品，是最有可能受到飛檢嚴(yán)查的產(chǎn)品，生化藥、無菌藥物注射劑和中成藥更是CFDA重點關(guān)注的品類。

化藥新分類和一致性評價政策明朗？

化學(xué)藥新分類改革工作方案終于在2016年3月塵埃落定，5月申報資料實行的細(xì)則出臺。這有望改善2016年上半年藥品注冊申報低迷的現(xiàn)狀，尤其是仿制藥的申報在2016年面臨“懸崖式”下降。化學(xué)藥仿制藥的申報低迷還與一致性評價有關(guān)，因為未來化學(xué)藥仿制藥上市必須要通過一致性評價。

2016年上半年，CFDA專門對“仿制藥一致性評價”設(shè)定專欄。作為“十二五”就啟動的項目，CFDA發(fā)布的相關(guān)文件公告共28條，其中2016年發(fā)布的公告就有14條，還不包括對照藥品一次性進(jìn)口這類文件。然而，從目前臨床試驗公布的信息，以及CFDA在6月24日召開的仿制藥一致性評價工作會議中鼓勵企業(yè)盡早開展一致性評價試驗透露出，真正啟動一致性評價試驗的企業(yè)非常有限。

【點評】大多數(shù)企業(yè)還在觀望之中，筆者認(rèn)為原因有三：

第一，企業(yè)選擇哪些產(chǎn)品去做一致性評價，也是在5月《2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄》出臺后才能最終評估。

第二，項目價格方面，一致性評價各CRO的費用從50萬元到1500萬元的報價都有，而距離2018年的時間節(jié)點只有2年時間，如何選擇靠譜的成功率較大且性價比高的第三方企業(yè)做一致性評價，暫無定論。

第三，項目方法學(xué)方面，政策文件雖然頒布了不少，但真正執(zhí)行下來，企業(yè)會感覺一致性評價項目仍停留在摸著石頭過河的階段。“體外溶出試驗派”與“體內(nèi)生物等效性派”之爭糾結(jié)了大半年才有定論，而四條溶出曲線究竟要不要與原研完全一致還在爭個高下！習(xí)慣于跟隨的大多數(shù)國內(nèi)企業(yè)盼著有“第一個吃螃蟹”的人將相關(guān)信息確定之后再跟隨復(fù)制。

一致性試驗CFDA擬采取集中審評審批的方式橫向比較方案，若按照現(xiàn)有臨床核查的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)去審項目，成功率可以參照目前的臨床核查項目。鑒于此，筆者認(rèn)為，一致性試驗中短期利好的，是早已布局出口歐美日的國內(nèi)企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品，以及獲得歐美日生產(chǎn)授權(quán)在國內(nèi)地產(chǎn)化的生產(chǎn)企業(yè)。

MAH是減少技術(shù)轉(zhuǎn)讓步驟的試點？

2016年6月，試點區(qū)域為北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個省市的上市許可人制度獲批，試點藥品范圍包括：方案實施后批準(zhǔn)上市的新藥、按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)上市的仿制藥，以及方案實施前已批準(zhǔn)上市的部分藥品。

藥品上市許可持有人制度是歐洲、美國、日本等制藥發(fā)達(dá)國家和地區(qū)在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的通行法規(guī)，該制度采用藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人（藥品上市許可證明文件的持有者，可以是藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)或科研人員）自行生產(chǎn)藥品，或委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。

試點方案允許臨床試驗申請或上市許可申請批準(zhǔn)前后變更持有人和生產(chǎn)企業(yè)，并制定了相應(yīng)變更申請程序。試點方案規(guī)定以補充申請方式辦理持有人變更，相當(dāng)于原有法規(guī)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓審批，由原來的獨立行政許可，轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜性S可的補充申請，是簡化行政許可的重要體現(xiàn)。而變更生產(chǎn)企業(yè)補充申請則屬于生產(chǎn)場地變更范圍，相當(dāng)于原來的委托生產(chǎn)審批。

【點評】 筆者認(rèn)為，允許跨試點區(qū)域委托生產(chǎn)是一大亮點。試點方案中明確允許申請持有人在10個試點區(qū)域內(nèi)優(yōu)化生產(chǎn)資源配置，允許持有人無需新藥證書即可委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。這意味著試點區(qū)域內(nèi)沒拿到2010年新版GMP證書的工廠的藥品批文可以通過上市許可人制度延伸藥品生命年限，無需急著在2016年下半年前脫手相關(guān)藥品批文。這將有利于培育一些質(zhì)量體系完善、社會信譽好、專注于委托生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

此外，以往資源重復(fù)建設(shè)的現(xiàn)象有望解決。在藥品生產(chǎn)企業(yè)有限且藥品市場規(guī)模增長有限的倒逼狀態(tài)下，藥品生產(chǎn)批文的價格將回歸理性化，以往大量申報舊化學(xué)藥分類3.1類藥品的研發(fā)企業(yè)亦將減少重復(fù)藥品的上市申請。試點區(qū)域內(nèi)的藥品重復(fù)申請注冊數(shù)量將有所減少。對于新藥研發(fā)來說，持有人不再受自身生產(chǎn)資質(zhì)的限制，可以盡快通過委托生產(chǎn)方式將藥品產(chǎn)業(yè)化。因此，上市許可人制度更利于以往有歐美新藥申報上市經(jīng)驗的新藥研發(fā)機構(gòu)。