2019年，來自MNC的諸多重磅產(chǎn)品紛紛面臨著專利懸崖的巨大挑戰(zhàn)。仿制藥、生物類似藥的挑戰(zhàn)之勢已逐漸清晰，而即便在專利期內(nèi)也可能面臨著的降價壓力則更是讓諸多原研廠家如鯁在喉。一句話，持續(xù)已久的好日子，或許真的到頭了。

隨著重磅產(chǎn)品即將面臨專利懸崖，全球制藥巨頭們無疑將迎來一段艱難的時期。雖然他們一直以來盡最大努力地與重磅原研藥的專利到期和仿制藥對市場份額的擠壓做斗爭，但對于許多原研藥來說，過去的輝煌有可能在2019年發(fā)生很大轉(zhuǎn)變。

輝瑞的樂瑞卡、GSK的Advair、羅氏的美羅華、吉利德的Harvoni 和許多其他全球暢銷藥都很有可能在今年面臨新的來自仿制藥的挑戰(zhàn)。每家公司都在嘗試新的路徑以抵御專利懸崖帶來的沉重經(jīng)濟損失。

FiercePharma于近日發(fā)布了一份2019年可能面臨專利挑戰(zhàn)風(fēng)險的十大藥物清單，在接下來的一年，他們都將如何應(yīng)對專利懸崖帶來的挑戰(zhàn)？

1、美羅華

公司： 羅氏

2018年美國銷售額：42.9億美元

適應(yīng)證： 血癌，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

預(yù)測挑戰(zhàn)期：2019年下半年

羅氏的三駕馬車，同時受到了威脅。

2月25日晚間，國家藥品監(jiān)督管理局對外發(fā)布首個國產(chǎn)生物類似藥獲批上市的公告。復(fù)宏漢霖旗下利妥昔單抗在2月22日獲得上市批文。

這是我國首個生物類似藥，羅氏的美羅華在中國第一次遇到競爭對手。

而在歐洲，美羅華已經(jīng)受到生物類似物的競爭。早在2017年初，歐洲就批準(zhǔn)了首個利妥昔單抗生物仿制藥。根據(jù)羅氏財報，去年美羅華在歐洲的銷售額已經(jīng)大幅下降，降幅達到47%。

在美國，該藥2018年在美國實現(xiàn)銷售額42.9億美元，小幅增長4%。但是生物類似物的競爭風(fēng)暴，也將從歐洲刮到中國、美國。

2018年11月底，由梯瓦與Celltrion開發(fā)的生物仿制藥Truxima獲得美國FDA批準(zhǔn)成為美國市場首個利妥昔單抗生物仿制藥，該藥預(yù)期將在2019年年中上市，在美國市場，羅氏再遭生物類似藥狙擊。

無論在美國還是中國，盯上利妥昔單抗市場的不止一家。在中國，目前利妥昔單抗類似藥申報企業(yè)已有十幾家，除了復(fù)宏漢霖，另有信達生物、神州細胞工程、喜康生物、海正藥業(yè)4家公司的產(chǎn)品進入臨床Ⅲ期。美國市場上，安進、輝瑞等公司都有相應(yīng)產(chǎn)品在研發(fā)。此外，在俄羅斯、印度等國，也已有相關(guān)生物類似藥獲批。

2、樂瑞卡

公司：輝瑞

2018年美國銷售額：35億美元

適應(yīng)癥：神經(jīng)疼痛和纖維肌痛

預(yù)測挑戰(zhàn)期： 6月30日

2018年，輝瑞以536億美元營收繼續(xù)占據(jù)全球藥企榜首的位置，相比2017年增長了2%，全年凈利潤為111.5億美元，與2017年相比下降48%。輝瑞表示，新上市藥物，生物類似藥和包括中國在內(nèi)的新興市場為其業(yè)績的主要增長動力。

而其一些知名老藥，則受到了沖擊。

將于6月底到專利期的樂瑞卡，此前曾貢獻了輝瑞近10%的銷售額，其銷售額從2015年的2.91億美元，增長到2017年的53.09億美元，上市以來一直保持著高增長狀態(tài)。

為了延長獨占期，輝瑞早前就向美國FDA提交了每日一次的延長釋放版Lyrica，用于治療帶狀皰疹或糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的疼痛。此外，也在致力于兒科獨占性權(quán)利，將其專利保護期延長6個月。

根據(jù)Evaluate提供的數(shù)據(jù)，自FDA首次批準(zhǔn)該藥物以來，該藥物在美國的使用量已超過300億美元。但專利到期后，或?qū)⒔o輝瑞造成數(shù)十億美元的損失。

面對樂瑞卡即將到期的市場獨占期，輝瑞也在加緊抗腫瘤領(lǐng)域方面的發(fā)展，如2015年獲批的乳腺癌治療藥物Ibrance，上市三年銷售業(yè)績增長迅猛，2017年銷售額已超過31億美元，2018年輝瑞的銷售額保持正向增長也得益于該藥物的大幅增長。

3、赫賽汀

公司：羅氏

2018年美國銷售額：29.08億美元

適應(yīng)癥：乳腺癌，胃癌等

預(yù)測挑戰(zhàn)期：2019年下半年

羅氏在2019年受到威脅的藥品不止利妥昔單抗一個，其單抗類藥物赫賽汀、安維汀都將受到生物類似藥的沖擊。

赫賽汀于1998年獲得批準(zhǔn)，已成為治療HER2陽性乳腺癌的主要藥物，去年該藥在美國的使用量達29億美元。該藥將在6月18日度過一項關(guān)鍵專利保護期。

目前，赫賽汀面臨的競爭相比美羅華要小。根據(jù)羅氏財報顯示，赫賽汀2018年全球銷售額為69.29億美元，同比增長1%。羅氏在財報中表示，增長動力主要來自美國和中國市場，而在歐洲和日本市場，由于生物類似藥的競爭，赫賽汀的銷售額同比下降16%。

Celltrion，三星和Mylan等公司都在跟進赫賽汀的生物類似物。

韓國三星Bioepis的Ontruzant近日獲FDA批準(zhǔn)，這是FDA批準(zhǔn)的第三個赫賽汀類似物。Ontruzan在2017年11月已獲得歐盟委員會批準(zhǔn)，此后在越來越多的歐洲國家陸續(xù)上市。FDA于2017年12月接受Ontruzan的審批，由于在美國市場生物類似藥上市阻力較大，Ontruzan直到今年1月18日才獲得批準(zhǔn)。

預(yù)計今年下半年，在面臨專利過期，同時中美這兩個主要貢獻區(qū)的生物類似藥上市，赫賽汀銷量的小幅增長趨勢將去。

目前，國內(nèi)包括復(fù)星醫(yī)藥在內(nèi)的不少藥企都在布局相關(guān)生物類似物。

4、安維汀

公司：羅氏

2018年美國銷售額：29億美元

適應(yīng)癥：直腸癌，非鱗狀非小細胞肺癌等

預(yù)測挑戰(zhàn)期：2019年下半年

羅氏的最后一駕馬車，安維汀所面臨的狀況，或許沒有赫賽汀和美羅華那么緊迫。

在美國，羅氏或許還可以拖慢安維汀生物類似藥的上市進程。

有分析師認為，對于法律糾紛纏身的安維汀，類似物可能在2020年前無法進入市場。安進手里的安維汀生物類似物將是該藥的主要競品，不過受法律糾紛案件影響，該藥在2019年上市的可能性較小。

但是，該藥物在歐盟即將面臨安進 / 艾爾健最近許可的生物類似藥 Mvasi 的激烈競爭，Mvasi 是歐盟批準(zhǔn)的首個貝伐單抗仿制版本藥物。

輝瑞，三星和Celltrion都在布局安維汀的生物類似藥。而在中國，CDE近期正式受理了信達的仿制品的上市申請。

包括安維汀在內(nèi)，羅氏三款抗癌藥或?qū)⒃谌蛎媾R一場價格戰(zhàn)。同時，羅氏近期也在通過并購在基因治療領(lǐng)域延伸，尋找新的增長點。

5、Epclusa和Harvoni

公司：吉利德科學(xué)

2018年美國銷售額：17.36億美元

適應(yīng)癥：丙型肝炎

預(yù)測挑戰(zhàn)期：1月

Epclusa和Harvoni是吉利德的丙肝藥物，也被稱作“吉三代”和“吉二代”。

吉利德2018年實現(xiàn)收入221.27億美元，下滑15.2%，與艾滋病產(chǎn)品實現(xiàn)12.4%的增長形成鮮明對比的是，丙肝藥品占比和增速都不理想。吉三代實現(xiàn)收入19.66億美元，下滑44%，吉二代實現(xiàn)收入12.22億美元，下滑72%。

兩大丙肝神藥Sovaldi和Harvoni在2014年憑借超強爆發(fā)力將吉利德推送至全球TOP10的頂級制藥企業(yè)行列，但藥價、競品、醫(yī)保支付、市場天花板的壓力隨之而來。

從數(shù)據(jù)來看，Sovaldi和Harvoni在2014年為Gilead合計帶來124.1億美元的銷售收入，2015年Sovaldi銷售額腰斬縮水50億美元，但Harvoni大爆發(fā)，兩大神藥再為Gilead帶來191.4億美元的收入。到了2016年，Harvoni和Sovaldi聯(lián)合上演大衰退，收入回落到130億，而2018年已衰退到30多億美元，降幅十分明顯。

而在2019年，這種衰退形勢恐難以改變。

6、Sensipar

公司：安進

2018年美國銷售額：14.3億美元

適應(yīng)癥：擬鈣劑

預(yù)測挑戰(zhàn)期：2019年年中或之后

安進Sensipar的專利期于2018年3月已經(jīng)到期，但由于難仿制，目前其已上市的仿制藥上還很少。但是FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了幾款Sensipar的仿制產(chǎn)品，后續(xù)這些仿制藥上市后Sensipar很可能在某個階段需要挑戰(zhàn)全方位的仿制藥沖擊。

面對沖擊，安進對此已開始出手防御，比如對一些仿制藥廠家提起專利訴訟，處理專利糾紛；另外安進還擁有Sensipar在2026年才到期的配方專利，為之后的市場戰(zhàn)做準(zhǔn)備。

例如梯瓦在推出其仿制品之后股價大漲，但目前安進與梯瓦已經(jīng)達成和解，梯瓦的仿制藥在大概率不會在2021年之前上市。另有分析師指出，Sensipar的仿制藥在2019年第四季度或之后推出上市的可能性為40%。

而除了Sensipar，安進的Neulasta和Epogen也面臨來自生物類似物的挑戰(zhàn)，其銷售占比最高的恩利的市場也受到很大威脅。

7、Advair

公司：GSK

2018年美國銷售額：14.2億美元

適應(yīng)癥：哮喘和慢性阻塞性肺病

預(yù)測挑戰(zhàn)期：2月

今年2月，邁蘭的Godot獲得FDA批準(zhǔn)上市，也意味著GSK的呼吸領(lǐng)域產(chǎn)品Advair迎來了新一波仿制藥沖擊。

Advair雖然在2010年就已失去專利保護，但由于其Diskus吸入器技術(shù)難以復(fù)制，此前仿制藥很多都遭遇了失敗，該技術(shù)在2016年專利到期。Advair在2013年達到銷售峰值，全球銷售收入達52.7億英鎊，2018年Advair的銷售額為24英鎊。

邁蘭Godot上市后隨即展開了價格戰(zhàn)，其以Advair標(biāo)價的30%推向市場。分析師指出，除去一些折扣因素，實際上Godot的價格比Advair便宜20%。而除了邁蘭，諾華的仿制產(chǎn)品也有望在2020年推出。

8、Restasis

公司：艾爾建

2018年美國銷售額：12億美元

適應(yīng)癥：干眼癥

預(yù)測挑戰(zhàn)期：3月31日以后

2017年，艾爾建為了保護Restasis的專利略施一計，將Restasis專利轉(zhuǎn)讓給美國一個原住民部落圣瑞吉斯莫霍克部落，再通過該部落將專利重新獨家授權(quán)艾爾建。這個打法彼時在行業(yè)引起熱議。

此前Restasis的仿制品預(yù)計2018年推出上市，但并未按預(yù)期推出。因此，艾爾建在2018年依然穩(wěn)住了市場，創(chuàng)造了12億美元的銷售。

不過最近又有風(fēng)聲透露，Restasis的仿制品將在3月底之后開始打入市場。據(jù)悉，梯瓦、邁蘭、Amneal等公司都在對Restasis的市場虎視眈眈。

9、Letairis

公司：吉利德科學(xué)

2018年美國銷售額：9.43億美元

適應(yīng)證：肺動脈高壓

預(yù)測挑戰(zhàn)期：2019年第二季度

吉利德首席財務(wù)官Robin Washington曾在2018年第四季度電話會議中預(yù)測，Letairis的仿制競品將于2019年第二季度上市，但目前FDA還未批準(zhǔn)其仿制藥上市。

Letairis一直是吉利德業(yè)績的重要來源。為了對抗仿制藥的沖擊，吉利德于2018年公布了一項計劃，即由自己來推出暢銷產(chǎn)品Epclusa和Harvoni的仿制藥來，以低價產(chǎn)品爭取更多市場。

而除了Letairis，Epclusa和Harvoni，吉利德的抗心絞痛藥物Ranexa也逐漸失去了在市場的的優(yōu)勢地位，2018年該藥在美國的銷售達7.58億美元。

10、Suboxone film

公司：Indivior

2018年美國銷售額：7.78億美元

適應(yīng)癥：阿片類藥物依賴

預(yù)測挑戰(zhàn)期：2019年2月

Indivior公司2018年在美國市場的銷售額是7.9億元，從數(shù)值上可以看出，Indivior在美國市場的銷售幾乎都依靠Suboxone film。

但Suboxone film的仿制品已經(jīng)出現(xiàn)，Indivior一紙訴狀將其仿制品制造商Dr. Reddy’s Laboratories告上法庭訴其侵權(quán)，但被駁回。

Suboxone film的市場份額逐漸在被侵蝕，為此Indivior推出了應(yīng)急計劃，包括加速推進另一款阿片戒斷藥Sublocade和治療精神分裂癥的新藥Perseris的上市，裁員，以及推出Suboxone film的授權(quán)仿制藥。