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多晶型藥品研發(fā)的探討（2）

2010-05-20 16:55 我要評論 (0) 點擊：

核心提示： 藥物多晶型是藥品研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，也會對藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效產(chǎn)生不同的影響。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問題。多晶型

　　具有多晶型現(xiàn)象的藥物，其表觀溶解度的不同是否會影響制劑的生物利用度，取決于影響藥物吸收速度和程度的多種生理因素，包括胃腸道蠕動、藥物的溶出、藥物的腸道滲透性等。藥物的生物藥劑學分類（BCS）可作為判斷多晶型問題對BA/BE影響程度的重要依據(jù)。例如，對于高滲透性藥物，由于其吸收僅受溶出速度限制，不同晶型之間表觀溶解度的較大差異很可能影響B(tài)A/BE；而對于吸收僅由腸道滲透性限制的低滲透性藥物，不同晶型之間表觀溶解度的差異對BA/BE發(fā)生影響的可能性較小。此外，對于高溶解性藥物，當不同晶型的表觀溶解度均足夠大，藥物的溶出速度快于胃排空速度時，不同晶型之間表觀溶解度的差異就不大可能影響B(tài)A/BE。
　 多晶型與穩(wěn)定性
多晶型可具有不同的物理性質(zhì)和化學反應(yīng)性。從穩(wěn)定性方面考慮，其中一種晶型屬于熱力學最穩(wěn)定的晶型（穩(wěn)定型），其他為亞穩(wěn)定型，在藥物開發(fā)過程中，為降低轉(zhuǎn)化為另一種晶型的可能性，以及得到更好的化學穩(wěn)定性，一般選擇藥物的熱力學最穩(wěn)定晶型作為目標晶型。不過，對于某些難溶性藥物，由于穩(wěn)定型的生物利用度低，不能滿足臨床需要，而亞穩(wěn)定型表觀溶解度高，可得到較高的生物利用度，因而選擇亞穩(wěn)定型作為目標晶型。這種情況下，需要特別關(guān)注藥品在貯藏期間晶型的穩(wěn)定性，并采用適當?shù)拇胧ㄈ邕m當?shù)奶幏?、工藝、包裝及貯藏條件等）避免藥品貯藏期間亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)化。 
多晶型與藥品質(zhì)量控制標準制定
　　如果各種晶型具有相同的表觀溶解度，或者各種晶型都易溶，多晶型問題不大可能對BA/BE具有顯著影響，這種情況下一般不需要制定原料藥及制劑的晶型控制標準。
　　按照BCS分類系統(tǒng)對藥物的溶解性進行區(qū)分，當藥物的至少一種晶型屬于低溶解性時，應(yīng)當制定原料藥的晶型控制標準。
對于制劑，如果采用的原料藥是熱力學最穩(wěn)定晶型，一般不需要在質(zhì)量標準中制定晶型控制標準；如果原料藥為亞穩(wěn)定晶型，則需要關(guān)注制劑制備及貯藏過程中可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)化。由于制劑中輔料的干擾，直接進行晶型的測定有一定的難度，因此，一般傾向于建立溶出度等制劑質(zhì)量檢查指標與不同晶型之間的相關(guān)關(guān)系，通過溶出度等指標來間接反映難溶性藥物可能影響制劑BA/BE的晶型比例改變。但在一些特殊情況下（如需要對晶型進行控制，但難以建立制劑其他指標與晶型之間的關(guān)系），也需要考慮在制劑質(zhì)量標準中制定晶型控制標準。
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Tags：探討 研發(fā) 藥品 藥物 不同 制劑

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