新藥臨床試驗，事涉千萬人生命安全。一起臨床數(shù)據(jù)造假事件，揭開了中國新藥臨床試驗令人不安的幕后操作。

相較6年前的試藥亂象，國家食藥總局的監(jiān)管雖然持續(xù)加強，但尚待完善的新藥臨床試驗機構(gòu)審批制和不透明的追懲機制，仍讓試藥環(huán)節(jié)充滿風險。

2006年12月6日，一男子在上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院中心實驗室接受新藥試驗

中國的醫(yī)藥信譽再度受到考驗，這一次發(fā)生在臨床試藥環(huán)節(jié)。

根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2013年6月份公布的信息，一款由百時美施貴寶和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的新藥阿哌沙班，審查過程將被延時三個月，因為中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監(jiān)察員“更改了原始記錄，掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)”。這最終導致FDA調(diào)查人員對中國36個研究中心里24個數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。

根據(jù)媒體報道，2012年1月，百時美施貴寶公司告知FDA，他們在中國臨床研究的數(shù)據(jù)可能存在造假，并提交了研究結(jié)果更為詳細的信息。一個月后，F(xiàn)DA要求他們提交更多的信息，包括在1200個研究中心以及在中國臨床研究數(shù)據(jù)監(jiān)管中更多的信息。隨后，F(xiàn)DA決定延遲審批。

“消息出來，對中國臨床試藥行業(yè)信譽的打擊是巨大的。”中國藥物臨床試驗網(wǎng)負責人汪金海對南方周末記者稱。

實際上，這個行業(yè)最嚴重的一起信譽危機發(fā)生在2007年。原國家食品藥品監(jiān)督管理局局長鄭筱萸等一批藥監(jiān)官員被抓，鄭筱萸因受賄罪被判死刑。他任職期間審批的亮菌甲素注射液、欣弗注射液，曾導致十人死亡，多名病人出現(xiàn)腎功能衰竭。

此后，國家食品藥品監(jiān)督管理局每年審批的新藥數(shù)量顯著下降，從2004年受理了驚人的10009種新藥申請（當年美國食品藥品監(jiān)督管理局僅受理了148種），下降到2012年的6919種。

但阿哌沙班事件的發(fā)生令人疑惑，中國新藥臨床試驗的監(jiān)管機制究竟發(fā)生了多少改變，這起臨床數(shù)據(jù)造假案僅僅是個孤立事件，還是普遍現(xiàn)象？

新藥審批的秘密

“那時一年能批一萬多種新藥，基本上遞交上去就能批。很多都是紙上文件，可以做出來的。”

規(guī)范嚴謹、數(shù)據(jù)可靠的臨床試驗，是藥品上市前關(guān)鍵的一道安全屏障。

但在新中國成立后的藥品制造歷史中，很長一段時間并無臨床試藥概念。直到1980年代初期，隨著臨床藥理學等學術(shù)概念在國內(nèi)的發(fā)展，臨床試驗理念才被國內(nèi)認可，而質(zhì)量規(guī)范則在1999年參考世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準才逐步建立。

中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會副會長卓永清1997年就代表臺灣公司在中國進行新藥的臨床試驗，當時中國的法規(guī)還沒有對臨床試驗有質(zhì)量規(guī)范的要求。他對南方周末記者說，“最早都是我們來告訴國內(nèi)的專家，這個臨床試驗的計劃要怎么做，要注意什么。”

1999年，試行版藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP）的建立，被看做中國臨床試驗規(guī)范管理元年，2003年，國家食品藥品監(jiān)督管理局又對該規(guī)范進行了修訂，沿用至今，也是中國目前針對臨床試驗領域唯一的一個質(zhì)量規(guī)范。

就在臨床試驗規(guī)范頒布的同時，中國的藥品生產(chǎn)行業(yè)也在經(jīng)歷巨大變革。1998年藥監(jiān)局成立后，為解決中國缺醫(yī)少藥的局面，開始大力鼓勵藥企發(fā)展。

科貝源生物醫(yī)藥科技有限公司董事長程增江回憶，1999年，國家政策鼓勵建新藥廠，因此催生了中國的新藥審批和臨床試驗需求?？曝愒词且患冶就恋男滤幯邪l(fā)合同外包服務機構(gòu)（CRO）。

一批這樣的為新藥研發(fā)提供服務的公司由此出現(xiàn)，這也是這個行業(yè)的第一輪創(chuàng)業(yè)高潮。在此之前，中國的藥品研發(fā)能力基本掌握在各大高校和國營研究院所，國家隊的新藥研發(fā)“數(shù)量少，速度慢，和國外的差距很大，即便是仿制國外已經(jīng)上市的藥，難度也很大”。

然而，鄭筱萸時代的“激進”方案，并未使中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)能力有根本改善，臨床試驗也只是“走過場”。

“當時一年能批一萬多種新藥，基本上遞交上去就能批。很多都是紙上文件，可以做出來的。”據(jù)程增江介紹，2005年左右，做一個注冊文件，服務價格在10萬元以內(nèi)，通常5萬元就搞定了。現(xiàn)在同樣的品種，成本要放大好多倍，需要50萬到500萬元。

“CRO的原罪其實就是那個階段。”中國藥物臨床試驗網(wǎng)負責人汪金海說。

在鄭筱萸腐敗案爆發(fā)、藥監(jiān)局進行調(diào)整后，國家食品藥品監(jiān)督管理局在2007年出臺了新的藥品注冊管理辦法，很多行業(yè)內(nèi)人士都明顯感到“審批越來越嚴了”。

“與2005年之前的審批高峰相比，目前臨床試驗的數(shù)量已經(jīng)大大減少。”程增江稱，申報上去被批復的成功率也大大降低。

不過，雖然受理申報新藥的數(shù)量減少了，但新藥臨床試驗環(huán)節(jié)的問題卻沒有消失?！　?/p>

 國家藥監(jiān)局每年審批的新藥數(shù)量顯著下降，從2004年受理了驚人的10009種新藥申請，下降到2012年的6919種。

400家“有資格”的機構(gòu)

一個治療感冒的化學三類藥，臨床試驗的時間大概需要一年，費用在200萬到300萬元，而一個抗腫瘤的三類藥物，則要耗時至少三年，費用在800萬到1000萬元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗要8年左右，耗資在6000萬元左右。

與歐美國家的通行做法不同，中國對臨床試驗機構(gòu)實行資格認證制度。只有通過藥監(jiān)部門審批的臨床機構(gòu)，才可以參與臨床試驗。目前已通過審批的機構(gòu)近400家，多為各地的三甲醫(yī)院。而在美國，任何一個有行醫(yī)執(zhí)照的醫(yī)生都可以做臨床試驗。

杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司總裁助理李賓認為，機構(gòu)認證是一個應該漸漸取消而不是加強的趨勢。要想對機構(gòu)形成約束和競爭壓力，只有在臨床試驗的機構(gòu)認證上更開放，甚至取消機構(gòu)認證，“事實上，現(xiàn)在的機構(gòu)認證就成了權(quán)力尋租的空間”。泰格醫(yī)藥是中國本土唯一一家在創(chuàng)業(yè)板上市的CRO公司。

中國藥物臨床試驗網(wǎng)負責人汪金海認為，正是對臨床機構(gòu)的數(shù)量管控，造成醫(yī)院的絕對強勢和一些試驗不規(guī)范的產(chǎn)生。

“中國的醫(yī)療資源本身很緊張，被認證通過的臨床試驗機構(gòu)本身又是有實力的名牌大醫(yī)院，很難抽出足夠的精力和時間參與臨床試驗。而一些執(zhí)行臨床試驗的醫(yī)生，也基本都是資深的醫(yī)生，最忙的一群人，這些現(xiàn)實問題，很大程度上決定了臨床試驗的質(zhì)量。”汪金海說。

在一個獲得審批的醫(yī)院里，臨床試驗機構(gòu)往往有著濃厚的傳統(tǒng)醫(yī)院行政體制色彩。它們多脫胎于藥劑科或者科研處，主任多由副院長或科研處長、藥劑科科長兼職（少數(shù)是全職）。

華西醫(yī)院GCP中心主任梁茂植對南方周末記者說，他所在的華西醫(yī)院，近三年來平均每年在做的注冊臨床試驗項目都在140項左右，北京一些大牌醫(yī)院的項目數(shù)量可能更高。

按照國際經(jīng)驗，藥企或CRO公司往往會派出監(jiān)察員（CRA），對臨床試驗機構(gòu)進行監(jiān)督。但在中國，臨床試藥機制設計中用來制衡的監(jiān)察員有時很難發(fā)揮作用，一方面因為他們本身水平有限，操作并不規(guī)范，另外則是因為醫(yī)院的強勢——在臨床試藥人集中的臨床試藥網(wǎng)論壇里，最常被抱怨的便是這一點，在醫(yī)生忙的時候，一些監(jiān)察員甚至還得幫忙干活。

中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會副會長卓永清自己也干過監(jiān)察員，他認為監(jiān)察員要扮演兩個角色，一方面哄著醫(yī)生，趕快把病歷收上來，一方面要當警察，看你是不是完全按臨床試驗計劃書在做。但現(xiàn)在醫(yī)生比較強勢，就不敢得罪醫(yī)生。

卓永清透露，在一些臨床試驗機構(gòu)，某些學科領域大腕，把臨床試驗的項目接下來，基本都會讓下面的年輕醫(yī)生來管，然后一兩個星期團隊碰一次頭。但有時候醫(yī)生太忙，碰頭會開得不是特別頻繁，試驗的質(zhì)量就可能會有問題，這就是后來為什么藥監(jiān)局要求一個專家不能管太多臨床試驗的原因。

在新藥臨床試驗的利益鏈上，藥品企業(yè)掏出的大筆臨床試驗費用，四分之一會支付給CRO，剩下四分之三則要支付給醫(yī)院。

支付給醫(yī)院的費用，除了醫(yī)院收取的部分，下到具體科室后科室會扣掉一部分（主任也會留下一定比例），剩下的便是支付給研究者的費用、受試者的檢查費以及部分受試者的補償費。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，一個治療感冒的化學三類藥，臨床試驗的時間大概需要一年，費用在200萬到300萬元，而一個抗腫瘤的三類藥物，則要耗時至少三年，費用在800萬到1000萬元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗要8年左右，耗資在6000萬元左右。

為了節(jié)省成本，在臨床試驗中極為重要的數(shù)據(jù)，在中國往往被忽略。據(jù)汪金海透露，這從費用比例就能看出來——在國外，數(shù)據(jù)統(tǒng)計就需要花費幾十萬甚至上百萬人民幣，而中國醫(yī)院的數(shù)據(jù)統(tǒng)計只需要花幾萬元。

“我甚至見過一些合同文本上就直接寫著保證臨床試驗一定通過。”汪金海說，“臨床試驗本身就是驗證性的，怎么可能保證一定通過呢？”

除去醫(yī)院這個環(huán)節(jié)，在臨床試驗結(jié)束后的階段，也存在造假的可能。監(jiān)察員收集核準數(shù)據(jù)后，會交給數(shù)據(jù)處理機構(gòu)進行分析整理，形成提交給藥監(jiān)局藥品評審中心審評的數(shù)據(jù)資料和報告。

“從試驗機構(gòu)收集到數(shù)據(jù)交還給藥企后，確實有一些企業(yè)為了達到審評通過的目的，聯(lián)合統(tǒng)計單位修改數(shù)據(jù)，有些企業(yè)膽大到把試驗組和研究組的數(shù)據(jù)直接掉個個。”汪金海說。

他表示，對于醫(yī)院機構(gòu)的造假行為，還至少有法律規(guī)定、監(jiān)督辦法，而對于后期數(shù)據(jù)造假的問題，監(jiān)管幾乎是空白。

審查和追懲

從國內(nèi)公開信息來看，很少有因臨床試驗階段數(shù)據(jù)造假而被公開處理的藥企、醫(yī)院機構(gòu)或CRO公司名單和信息。中國沒有設立黑名單制度，臨床試驗項目和數(shù)據(jù)正在嘗試部分公開。

如果臨床數(shù)據(jù)造假，到了國家食藥總局的審查階段，是否能堵住呢？

一個藥品，經(jīng)過兩到三年、耗資百萬到千萬的臨床試驗，獲取臨床數(shù)據(jù)后，最終要經(jīng)過國家食藥總局藥品評審中心的過審，方能最終上市。所有新藥上市前審評的權(quán)力都在藥品評審中心。

可做對比的數(shù)據(jù)是，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的人員有數(shù)千人之多，而中國的國家食藥總局藥品評審中心僅有120人，80個專家，涉及數(shù)據(jù)審核的數(shù)據(jù)部只有3個人。即使在新藥審批申請大幅下降的2012年，他們也還需要面對6919個新藥申請。

一方面是審批機構(gòu)很可能審不過來，另一方面，則是造假并不需要付出很高的成本。

盡管針對數(shù)據(jù)造假，2001年發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定，申請藥品會被“槍斃”，相關(guān)機構(gòu)被處理。但從國內(nèi)公開信息來看，幾乎查不到因臨床試驗階段數(shù)據(jù)造假而被公開處理的藥企、醫(yī)院機構(gòu)或CRO公司名單和信息。

華西醫(yī)院GCP中心主任梁茂植對南方周末記者稱，此前發(fā)生過一些機構(gòu)在真實性上出現(xiàn)問題，食藥總局要求其整改，暫停臨床試驗資格的案例。“這些處理結(jié)果食藥總局內(nèi)部有個把握尺度。沒有像國外那樣實行黑名單，直接公布到網(wǎng)上。”

據(jù)他所知，食藥總局內(nèi)部也在討論，是否實行黑名單制度。

信息公開其實是監(jiān)督利器。美國專門設立了臨床試驗登記備案系統(tǒng)（clinicaltrials.gov），公開臨床試驗項目基本資料供公眾查詢。中國也正在朝這個方向走，藥品評審中心已嘗試在其網(wǎng)站公布部分臨床試驗項目的基本數(shù)據(jù)，不過目前并非全部。

“想了解臨床試驗項目的信息是很困難的。”汪金海稱，信息的公開往往以保護企業(yè)技術(shù)機密為由就不做了，事實上FDA公布的也是回溯性信息，不會涉及技術(shù)機密的問題。

更為奇怪的是，過去幾年，在出現(xiàn)藥品質(zhì)量問題的案件中，幾乎都未涉及對相關(guān)藥監(jiān)人員、醫(yī)院、新藥研發(fā)外包機構(gòu)的處罰。

2009年12月3日，國家食品藥品監(jiān)督管理局在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)，江蘇延申和河北福爾生物制藥股份有限公司的7個批次人用狂犬病疫苗存在質(zhì)量問題。該案最終由司法機關(guān)提起公訴，但是否有臨床試驗的相關(guān)人員受到處罰未見公開報道。

2010年，安徽人李立力在服用諾華抗乙肝病毒藥物替比夫定（商品名“素比伏”）1年時間后，因橫紋肌溶解導致多臟器衰竭死亡。對于該藥物臨床試驗及審批中的責任，則沒有定論，患者只能自己采取司法途徑訴訟。

2012年，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）在對羅氏醫(yī)藥公司總部進行例行檢查時，發(fā)現(xiàn)“羅氏未能有效評估超過80000份（含死亡病例）不良反應報告”，其中包括15161人的死亡病例報告。涉嫌的8種藥物有5種在中國已經(jīng)上市（分別是赫賽汀、美羅華、安維汀、特羅凱和派羅欣），以抗癌藥為主。而對臨床試驗和藥監(jiān)審批相關(guān)人員的責任認定和處罰，在中國悄無聲息，未見公開信息。

藥品質(zhì)量事故常常由多種原因造成，有臨床試驗環(huán)節(jié)的問題，也有生產(chǎn)環(huán)節(jié)的問題。但這些案件的發(fā)生是否與臨床試驗有關(guān)？在公開報道和國家食藥總局的官方網(wǎng)站上，從未公布過調(diào)查結(jié)果。