銀杏葉提取物危局

一場起源于銀杏葉提取物的沖擊波，正沿著產(chǎn)業(yè)鏈條的各個方向不斷擴散，相關(guān)企業(yè)被不斷卷入其中，行業(yè)中積聚已久的問題集中顯現(xiàn)。

90家藥品生產(chǎn)企業(yè)自檢、203家保健食品生產(chǎn)企業(yè)被排查、超過9家上市企業(yè)被涉及，全國26個省市。

相關(guān)公司股票走勢

云南白藥康恩貝中國醫(yī)藥萬多家醫(yī)院被波及，規(guī)模約45億元的銀杏葉制劑市場受到影響。

這是今年5月以來，因企業(yè)擅自改變銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝引發(fā)的“銀杏葉事件”持續(xù)發(fā)酵的結(jié)果。

截至2015年7月7日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡稱“食藥監(jiān)總局”)就“銀杏葉事件”發(fā)布公告29篇，平均下來每兩天就有動態(tài)更新，最多的一天內(nèi)發(fā)布了4次公告。

被卷入的企業(yè)從最初的藥用銀杏葉提取物生產(chǎn)企業(yè)，蔓延到轉(zhuǎn)售企業(yè)、制藥企業(yè)、藥品銷售企業(yè)以及保健品相關(guān)企業(yè)。排查方式從飛行檢查、到企業(yè)自查、行業(yè)范圍內(nèi)的抽檢。

7月9日，哈藥集團股份有限公司(以下簡稱“哈藥集團”)發(fā)布了《關(guān)于銀杏葉產(chǎn)品自查情況的進展情況》，公布了其下屬企業(yè)哈藥集團制藥總廠在自查過程中發(fā)現(xiàn)，按照食藥監(jiān)局新發(fā)布的銀杏葉藥品補充檢驗新增方法檢出不合格銀杏葉提取物原料2350公斤，其中661.15公斤用于生產(chǎn)保健食品銀杏葉軟膠囊，剩余的已全部封存。

哈藥集團成為又一個被卷入“銀杏葉事件”的上市公司。

“這場起源于銀杏葉植物提取物的沖擊波，正沿著產(chǎn)業(yè)鏈條的各個方向不斷擴散，相關(guān)企業(yè)被不斷卷入其中，行業(yè)中積聚已久的問題集中顯現(xiàn)。”北京鼎臣醫(yī)藥咨詢管理中心負責人史立臣對法治周末

銀杏葉藥源危機

涉及近4成藥品企業(yè)

公開資料顯示，銀杏葉類產(chǎn)品包括銀杏葉提取物制成的藥物(注射劑、口服制劑)、保健品、食品、化妝品等。

銀杏葉提取物制成的藥物主要作用于腦部、周邊等血液循環(huán)障礙，對失智癥、血管性癡呆、老年性癡呆有較好療效。自1965年德國威瑪舒培博士公司研制出銀杏葉提取物金納多以來，該品種在世界范圍內(nèi)得到了廣泛應用。

在我國醫(yī)院處方藥和零售藥市場中，銀杏葉制劑在心血管疾病和神經(jīng)內(nèi)科多種疾病的聯(lián)合用藥中占據(jù)重要地位，是載入《2009年國家醫(yī)保目錄》《國家基本藥物目錄》(2012年版)》(銀杏葉膠囊、片、滴丸)《低價藥目錄》(銀杏葉片、膠囊)的藥物。

數(shù)據(jù)顯示，2013年，國內(nèi)醫(yī)院腦血管及抗癡呆藥物市場已達到225億元，其中銀杏葉制劑市場占據(jù)了20%，約為45億元。

今年5月，當桂林興達藥業(yè)接受食藥監(jiān)總局的飛行檢查之時，潛藏許久的違規(guī)生產(chǎn)行為讓他們忐忑不安，但他們也沒有意料到，會在行業(yè)內(nèi)引起巨大的連鎖反應和震動。

5月19日，食藥監(jiān)總局發(fā)布了《關(guān)于桂林興達藥業(yè)有限公司等企業(yè)違法生產(chǎn)銷售銀杏葉藥品的通告》(以下簡稱《通告》)，桂林興達藥業(yè)作為原料藥(銀杏葉提取物)生產(chǎn)企業(yè)，被指擅自將提取工藝由稀乙醇提取改為3%鹽酸提取，并從不具備資質(zhì)的企業(yè)購進以鹽酸工藝生產(chǎn)的銀杏葉提取物。

史立臣向法治周末記者介紹說，桂林興達藥業(yè)有限公司是業(yè)內(nèi)規(guī)模較大的銀杏葉提取物生產(chǎn)企業(yè)，且以銀杏葉提取物為主，年生產(chǎn)銀杏葉提取物高達50噸。

隨后，桂林興達藥業(yè)出售的問題銀杏藥片以及銀杏葉提取物的流向成為了公眾關(guān)注的焦點。在其下游的24家企業(yè)中，除了1公斤產(chǎn)品被用于個人服用之外，有19家制藥企業(yè)已經(jīng)將問題銀杏葉提取物制成藥品，1家制藥企業(yè)用于藥品研發(fā)，只有1家企業(yè)檢測出產(chǎn)品質(zhì)量問題，未投入使用，更有1家企業(yè)在沒有藥品批準文號的情況下生產(chǎn)了銀杏葉藥品。

其中唯一的一家“倒賣”公司，云南白藥集團中藥資源公司，將6900公斤銀杏葉提取物全部轉(zhuǎn)售給浙江康恩貝制藥股份有限公司的子公司。而浙江康恩貝國際業(yè)務(wù)部又將問題產(chǎn)品銷售給4家制藥企業(yè)，全部用于藥品生產(chǎn)。

改用鹽酸提取具體能夠節(jié)約多少成本，業(yè)內(nèi)人士大多對此都諱莫如深，也有專業(yè)人士稱價格差1/4到1/3。一位不愿具名的業(yè)內(nèi)人士向法治周末記者表示，僅從這一銷售路徑來看，不具備資格的企業(yè)生產(chǎn)的銀杏葉提取物，經(jīng)過3次具有一定規(guī)模的企業(yè)“倒賣”，還會有藥企接受并用于最終的生產(chǎn)，這其中的利潤空間可見一斑。

在食藥監(jiān)總局5月29日的公告中，還有寧波立華制藥有限公司(以下簡稱“寧波立華”)、揚子江藥業(yè)、江蘇貝斯康藥業(yè)有限公司、徐州技源藥業(yè)有限公司、山東雙花制藥有限公司、重慶科瑞南海制藥有限責任公司6家藥用銀杏葉提取物生產(chǎn)企業(yè)卷入其中。

公開資料顯示，國內(nèi)使用銀杏葉提取物的藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有110多家。截至目前，已有40余家藥品企業(yè)涉事其中，占到近4成。

多位業(yè)內(nèi)專家均向法治周末記者表示，改變提取工藝必然會對最終的藥效產(chǎn)生影響，但由于缺乏臨床數(shù)據(jù)，目前并不清楚會產(chǎn)生的具體危害。

而銀杏葉提取物只是眾多下游產(chǎn)業(yè)用于生產(chǎn)產(chǎn)品的原料而已。

“企業(yè)生產(chǎn)藥用銀杏葉提取物是需要食藥監(jiān)總局進行資格審批的，目前國內(nèi)具有這個資格的企業(yè)只有十幾家。”中國中藥協(xié)會中藥材市場專業(yè)委員會主任周雷告訴法治周末

資深醫(yī)藥行業(yè)專家劉謙認為，這十幾家企業(yè)中大部分都有問題。

波及保健品企業(yè)

影響規(guī)模仍在擴大

在對寧波立華的飛行檢查中，寧波立華從8家無藥品生產(chǎn)資質(zhì)企業(yè)購入銀杏葉提取物，貼牌銷售。而其下游企業(yè)無錫健特藥業(yè)有限公司是此次事件中出現(xiàn)的首個保健食品。隨后的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，從桂林興達藥業(yè)、寧波立華購買銀杏葉提取物的保健食品企業(yè)共計21家。

6月8日，全國范圍內(nèi)的銀杏葉產(chǎn)品企業(yè)自查與抽查拉開帷幕。自檢中出現(xiàn)55家問題藥企，8家問題保健食品企業(yè)。隨后的監(jiān)督抽驗中，有4家藥企、4家保健食品企業(yè)出現(xiàn)自檢與抽檢結(jié)果不一致的情況。

“保健品市場的規(guī)范更差一些，尤其是很多小企業(yè)生產(chǎn)保健食品，監(jiān)管部門可能連這些企業(yè)的存在都不知道，更不用說其中有什么成分，有多少比例。”史立臣在接受法治周末

根據(jù)第三方機構(gòu)庶正康訊統(tǒng)計，截至5月底，我國共批準原料含銀杏葉提取物保健食品270個，其中國產(chǎn)產(chǎn)品264個;另有170個產(chǎn)品使用銀杏葉(非銀杏葉提取物)為主要原料。

“相比于藥品而言，我國對于保健食品的監(jiān)管力度要更為薄弱一些，至少對于原材料的生產(chǎn)工藝就沒有審查，而藥品的生產(chǎn)工藝則要備案，任何調(diào)整都需要報批。”劉謙說，“保健品本身的宣傳不能突出任何療效，基本上符合食品衛(wèi)生標準就可以了。”

5月31日，食藥監(jiān)總局公告強調(diào)，用于保健食品生產(chǎn)的銀杏葉提取物，必須與保健食品注冊申報的銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準一致。業(yè)內(nèi)普遍預計，國家對保健食品領(lǐng)域原料源頭的質(zhì)量監(jiān)管將隨之強化。

史立臣介紹說，食藥監(jiān)總局在2014年開始要求保健食品生產(chǎn)要符合GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)標準，但是事實上對于保健食品生產(chǎn)企業(yè)并不存在GMP認證，也沒有相應的審查。此外，銀杏葉提取物在化妝品行業(yè)、食品行業(yè)也有廣泛應用。

史立臣表示，截至目前，問題產(chǎn)品的銷售鏈中還沒有出現(xiàn)化妝品相關(guān)企業(yè)，而在寧波立華的采購中已經(jīng)出現(xiàn)了食品生產(chǎn)企業(yè)，雖然并未檢測出質(zhì)量問題，是否會有更多的企業(yè)受到波及尚未可知。

供需缺口大

沒有選擇地違規(guī)購買

上述不愿透露姓名的業(yè)內(nèi)人士告訴法治周末記者，制藥企業(yè)采購沒有資質(zhì)企業(yè)生產(chǎn)的銀杏葉提取物也屬無奈之舉。因為有資格生產(chǎn)藥用銀杏葉提取物的企業(yè)只有十幾家，而能夠提供銀杏葉提取物的企業(yè)卻不在少數(shù)。

江蘇省南京市棲霞區(qū)一家化學制劑公司銷售人員韓靜(化名)告訴法治周末記者：“藥用植物提取物的市場前景非?？捎^，但是想進入這一行業(yè)并不容易。”

他們的調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，2004年左右，國際市場對于銀杏葉提取物的需求迅速擴大，產(chǎn)品價格翻了一番。同時，國內(nèi)市場在醫(yī)院市場用藥金額強勁增長的形勢下，2006年醫(yī)院銀杏葉提取物制劑用藥金額比2005年增長25.75%，2013年，僅銀杏葉提取物藥物口服制劑的市場規(guī)模就可達10億元，而且還在保持高速發(fā)展。 “我們能夠生產(chǎn)符合國家藥典標準的產(chǎn)品，但我們的其他方面達不到企業(yè)資格認證標準，一兩千萬元的GMP認證成本我們負擔不起，為此我們喪失了很多商業(yè)機會。”韓靜說。

“沒有一個明確的標準，我們不清楚具體什么可以用、什么不能用，我們?nèi)狈σ?guī)則的可期待性，公司畢竟沒有那么大的資本去冒這個風險，于是在2012年我們決定轉(zhuǎn)型，開始主要給保健品、食品行業(yè)供應植物提取物。”韓靜坦言，“畢竟生產(chǎn)食品只需要一個QS認證，作出類似轉(zhuǎn)型決定的企業(yè)不止我們一家。”

韓靜還告訴法治周末記者，行業(yè)內(nèi)有認證資格的藥用銀杏葉提取物企業(yè)很少，其中有GMP認證的就更少，但是對于銀杏葉提取物的市場需求卻在日益擴大。加上一些有GMP認證的大型藥企生產(chǎn)的植物提取物基本上都是自用的，有限的銀杏葉提取物生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)量根本滿足不了市場的需求，很多小企業(yè)在生產(chǎn)過程中需要這個產(chǎn)品，“在沒有選擇權(quán)利的情況下就只能用沒有資格認證的企業(yè)生產(chǎn)的”。

北京中醫(yī)藥大學法律系講師鄧勇告訴法治周末記者，中藥企業(yè)的GMP認證通過率會低一點，很多中小微企業(yè)的生產(chǎn)場地、條件、銷量都是達不到標準的，只能委托有資質(zhì)的企業(yè)來生產(chǎn)，委托的時候就可能產(chǎn)生一系列的質(zhì)量風險，一旦出現(xiàn)問題，各方面的責任機制都比較難認定，相應的法律處罰、取證都比較困難。

質(zhì)量標準存漏洞

檢測工藝存技術(shù)障礙

“銀杏葉提取物違規(guī)提取這是一直以來就存在的問題，不是這兩年才出現(xiàn)的，而且有問題的不僅是銀杏葉提取物。”多位業(yè)內(nèi)人士在接受法治周末

檢測工藝的改變讓問題暴露了出來。

醫(yī)保商會中藥部副主任于志斌告訴法治周末記者，銀杏葉提取物是最早開發(fā)的一種產(chǎn)品，在中國藥典、美國藥典和歐盟藥典都有標準體系，應該算是植物提取物中標準體系相對完善的。但銀杏葉提取物標準仍然與工藝的發(fā)展不匹配，相對滯后。目前各國的銀杏葉提取物標準都不能檢測出藥監(jiān)局所說的“工藝過程改變”，所以這次銀杏葉提取物事件食藥監(jiān)總局是使用了一個補充方法(方法來源于醫(yī)保商會制定的銀杏葉提取物國際商務(wù)標準)來發(fā)現(xiàn)行業(yè)中廣泛存在的工藝改變和非法添加問題。

據(jù)法治周末記者多方了解，銀杏葉提取物主要的化學成分包括內(nèi)酯類、黃酮類、銀杏酸類等化合物。內(nèi)酯類和黃酮類是有效活性成分，銀杏酸類為有毒成分。目前國內(nèi)有兩個標準，即收載于《中國藥典》2010版一部的銀杏葉提取物標準，和商務(wù)部中國醫(yī)藥保健品進出口商會2013年發(fā)布的《銀杏葉提取物國際商務(wù)標準》(以下簡稱《國際商務(wù)標準》)。前者是強制性標準，在國內(nèi)生產(chǎn)和銷售必須遵守，后者是行業(yè)推薦性標準，大多數(shù)銀杏葉提取物出口企業(yè)多采用這個標準或者遵照需求方的標準定制。

按照《中國藥典》的標準，銀杏葉提取物只檢查三項指標，即總黃酮醇苷不少于24%、萜類內(nèi)酯不少于6%以及總銀杏酸含量不得超過百萬分之十。

有專家表示，此前的普通檢驗甚至區(qū)分不出銀杏葉提取物到底是水提工藝，還是醇提工藝。

今年6月4日，在開展全國范圍內(nèi)的企業(yè)自檢之前，食藥監(jiān)總局公布了補充檢驗標準，應對銀杏葉提取物生產(chǎn)中的違規(guī)環(huán)節(jié)。

“中藥制劑，尤其是中藥注射液的化學成分非常復雜，融合了非常多的成分，并不是像西藥的成分一樣精準和明確，天然提取物的成分檢測難度相對較大。”鄧勇告訴法治周末

劉謙還介紹道，我們現(xiàn)在的質(zhì)檢也就是其中一兩種主要的成分，如果產(chǎn)品本身不達標，也可以通過其他的化學手段來彌補。

加拿大天然藥業(yè)集團總裁馬元春曾撰文稱，目前市場上仍然有極大比例的銀杏葉提取物靠添加部分蘆丁、槲皮素等黃酮化合物，甚至完全以蘆丁勾兌，以達到24%總黃酮的標準。

于志斌指出，銀杏葉提取物事件進一步凸顯加強提取物生產(chǎn)監(jiān)管的必要性，這次食藥監(jiān)總局公布的中藥提取物備案管理(2016年1月1日實施)，將很大程度上改變目前的植物提取物監(jiān)管漏洞。

“商務(wù)部辦公廳已經(jīng)委托我們中國中藥協(xié)會制定中藥材(5十1)標準，即中藥材倉庫技術(shù)、中藥材倉庫管理規(guī)范標準、中藥材產(chǎn)地初加工規(guī)范、中藥材包裝及封口標準、中藥材氣調(diào)養(yǎng)護規(guī)范標準和中藥材物流質(zhì)量管理規(guī)范，這些標準對中藥材市場及從事中藥材企業(yè)提高中藥材質(zhì)量是非常重要的。”周雷說。

多頭監(jiān)管致各環(huán)節(jié)脫鉤

懲處力度不到位

銀杏的根在濕潤而排水良好的深厚土壤中伸展，它緩慢的生長方式使得能量在縱裂粗糙的褐色表皮下積聚，生命向枝干蔓延，三五枚成簇的銀杏葉在長枝上螺旋狀散生著。每年秋天，入藥的銀杏葉要在還翠綠的時候被采摘下來，保證其中的有效物質(zhì)含量達到峰值。

種植、采收、加工、貯藏、藥材市場流通、植物提取加工、制藥企業(yè)生產(chǎn)。銀杏葉的中藥藥效想要得到有效的發(fā)揮，需要每一個環(huán)節(jié)的生產(chǎn)質(zhì)量保證，然而多位專家向法治周末記者表示，即使是在某一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，也很少影響其繼續(xù)進入生產(chǎn)鏈，各個環(huán)節(jié)的行業(yè)頑疾也屢屢被曝光。

“我們國家對于中藥制劑、中藥材的管控一直不是很嚴，明明知道改變工藝、違規(guī)采購的存在，但是卻沒有有效的管理。雖然隨著醫(yī)藥市場的發(fā)展，中藥市場近年來有所增長，但相對于西藥的迅速擴張來看，中藥市場相當于已經(jīng)萎縮了，再不出手就來不及了。”史立臣提出。

目前中藥行業(yè)的監(jiān)管體系中，農(nóng)業(yè)部、食藥監(jiān)總局、衛(wèi)計委、工商總局、公安部在中國中藥市場的監(jiān)管流程中都有一定的職責范圍，并在必要時候采取聯(lián)合執(zhí)法的監(jiān)管方式。不同的部門監(jiān)管標準，也涉及各個環(huán)節(jié)脫鉤的問題。

鄧勇提出，“這種監(jiān)管本身就是不合理的，中國目前中藥的生產(chǎn)、加工、銷售經(jīng)營存在一個九龍治水的問題。監(jiān)管應當是全程而具有連貫性的，而不是嚴打或者突擊式的”。

除了技術(shù)與標準方面的問題，懲罰力度不到位，也是業(yè)內(nèi)達成的普遍共識之一。

截至目前，對于此次“銀杏葉風波”中的涉事企業(yè)并沒有看到公開的罰金措施。“地方政府把GMP認證資格收回，過一陣子再還給你，這都是老問題了。如果結(jié)果最多是個產(chǎn)品召回，企業(yè)就不會真的有所忌憚。”史立臣說。

劉謙認為，此次行業(yè)整治是否能夠?qū)崿F(xiàn)行業(yè)洗牌、規(guī)范行業(yè)秩序還不好說。

暴露行業(yè)亂象

處于監(jiān)管真空

植物提取物行業(yè)的痼疾也在此次事件中被暴露了出來。

“我們現(xiàn)在就是三不管行業(yè)，曾經(jīng)想主動登記備案，但在國內(nèi)卻找不到這樣的主管部門。”席峰(化名)是陜西省西安市一家出口植物提取物公司的銷售人員，“我們生產(chǎn)的天然植物提取物主要是出口到美國、歐洲，能夠明顯的感覺到國外的監(jiān)管標準更嚴謹一些，我們既沒有法律，也沒有質(zhì)檢。”

“國家監(jiān)管政策的不健全，導致了市場比較混亂，一個企業(yè)違規(guī)出現(xiàn)問題，大家就都跟著受影響。”韓靜無奈地說。

中國醫(yī)保商會統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在出口方面，2014年我國植物提取物出口17.78億美元，2013年這一數(shù)字尚為14.1億美元，同比增長26.1%。高速增長的植物提取市場背后，標準缺失之下的行業(yè)無序競爭正在呈急劇擴大之勢。

“我國植物提取物產(chǎn)品80%用于出口，20%用于內(nèi)銷。按照國際慣例，出口產(chǎn)品是由進口國負責檢測獲得準入，出口國可以不檢測。我們國家為了確保出口產(chǎn)品的品種制定了商品法定檢驗目錄，很多植物提取物產(chǎn)品在這個目錄里，這些產(chǎn)品出口時需通過出入境檢驗檢疫局的商檢，不在目錄里的產(chǎn)品就沒有經(jīng)過任何檢驗就可以出口。不管是國內(nèi)商檢還是進口國家的準入檢驗，都需要依靠標準才能判斷商品是否合格，而恰恰是植物提取物產(chǎn)品缺少標準，因此檢驗是否合格的判定標準經(jīng)常處于模糊狀態(tài)。”于志斌向法治周末

“以銀杏葉為例，其中最主要的成分就是黃酮和內(nèi)酯，而根據(jù)我們的技術(shù)手段，一方面可以人工合成，另一方面可以從銀杏樹皮中提煉出相同的物品，這在主要的效用上是沒有區(qū)別的。”韓靜認為，藥用當然是要格外謹慎的，在植物提取物方面的質(zhì)量把控是堅決不能放松的，但是在資格認證方面可以考慮更加寬泛的體系，這樣才能使市場資源得到有效的配置。