這個(gè)靶點(diǎn)失敗的案例實(shí)在太多了，那個(gè)“終止”“退出”“無進(jìn)展”的候選藥物名單已經(jīng)接近120個(gè)。有人直接稱其為“毀人不倦的靶點(diǎn)”，因?yàn)樗兄浅ＵT人的臨床前和生物學(xué)，但往往在投入巨資和時(shí)間后，才發(fā)現(xiàn)一無所獲。15天前（10月12日），禮來宣布停止CETP抑制劑類心臟病藥物Evacetrapib的研究。15天后（10月27日），另一個(gè)跨國(guó)巨頭宣布其一款藥物在一個(gè)急性冠脈綜合癥的大型三期臨床失敗，這次的是GSK的p38MAP激酶抑制劑Losmapimod。

同樣是心血管藥！

同樣是跨國(guó)巨頭！

同樣是熱門靶點(diǎn)！

同樣是失敗者眾多！

CETP抑制劑——大咖就剩個(gè)默沙東

曾經(jīng)，多個(gè)跨國(guó)巨頭都對(duì)其在研的CETP抑制劑抱有極高的期望，包括輝瑞、羅氏等。

在這條路上，最早停下來的跨國(guó)巨頭是輝瑞，2006年末時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)投資了8億美元、研發(fā)管線上最大的希望血脂調(diào)節(jié)劑Torcetrapib在關(guān)鍵性的試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)可能增加患者死亡和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，于是，只能中止了這一CETP抑制劑藥物的開發(fā)。

隨后，多家公司跟隨輝瑞停下了腳步。

當(dāng)時(shí)，羅氏還在堅(jiān)持。但這個(gè)堅(jiān)持也僅多撐了幾年，2012年5月，羅氏在對(duì)Dalcetrapib的III期試驗(yàn)進(jìn)行中期評(píng)估，發(fā)現(xiàn)其在提高HDL-C方面缺乏療效，最終放棄此藥的開發(fā)。

而在當(dāng)年的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年會(huì)上，羅氏公布數(shù)據(jù)，解釋當(dāng)初放棄Dalcetrapib的原因時(shí)，禮來的高級(jí)醫(yī)學(xué)總監(jiān) Jeffrey Reismeyer還嘲笑它們（羅氏和輝瑞）“只不過是 CETP 的弱抑制劑”，而禮來的Evacetrapib則是“強(qiáng)抑制劑”。

當(dāng)時(shí)，他堅(jiān)信自己不會(huì)重蹈失敗者的覆轍。但三年后，禮來根據(jù)一個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的建議停止Evacetrapib的研究，該委員會(huì)稱這款藥物沒有充分的療效。

于是，默沙東的Anacetrapib成為目前跨國(guó)巨頭中僅存的一款 CETP 抑制劑，該候選藥物正在進(jìn)行一項(xiàng)后期試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果有望于 2017 年獲得。在這之前的中期研究中，默沙東的這款藥物使 HDL 水平大幅升高到 138%，同時(shí)使 LDL 降低 40%。

但目前這類藥物最大的問題是能否安全地降低死亡、心臟病發(fā)作及中風(fēng)——特別是禮來的Evacetrapib失敗后，默沙東的Anacetrapib將背負(fù)更大的壓力。

不過，回顧默沙東看著對(duì)手們一個(gè)個(gè)倒在CETP 抑制劑這條路上時(shí)，他的態(tài)度一直是謹(jǐn)慎小心的，他們也采取了分步走的策略，一步步小心驗(yàn)證Anacetrapib的安全性及療效。

雖然，跨國(guó)巨頭中默沙東的Anacetrapib目前碩果僅存，但還有一些小型公司并沒有放棄這個(gè)靶點(diǎn)。去年就有消息稱荷蘭一家小型生物科技公司的CETP 抑制劑在2b期研究中獲得了成功，獲得在此道路上繼續(xù)前行的資格。

p38 MAP激酶抑制劑——毀人不倦

p38MAP激酶是細(xì)胞內(nèi)重要的激酶，p38有p38α、p38β、p38γ、p38δ四種亞型，可以由細(xì)胞外的多種應(yīng)激包括紫外線、放射線、熱休克、炎癥因子、特定抗原及其他應(yīng)激反應(yīng)活化。許多藥企試圖開發(fā)p38MAP激酶抑制劑，不過更多的是用于關(guān)節(jié)炎，少數(shù)用于COPD以及心臟病。

不過，目前絕大多數(shù)企業(yè)都以失敗告終，包括GSK。

而且，GSK并不是第一次倒在p38抑制劑這條路上，更早之前，其一個(gè)用于治療關(guān)節(jié)炎和COPD的p38MAPK抑制劑dilmapimod因?yàn)榀熜Р幻黠@，已經(jīng)停在了II期臨床。

至于Losmapimod這個(gè)用于心臟病的p38MAP激酶抑制劑早在II期臨床時(shí)就沒有達(dá)到主要終點(diǎn)（CRP和troponin濃度變化），所以它的III期失敗似乎并不讓人驚訝。

這些年失敗的p38MAP激酶抑制劑（表格實(shí)在太長(zhǎng)，只列舉部分）

這個(gè)靶點(diǎn)失敗的案例實(shí)在太多了，那個(gè)“終止”“退出”“無進(jìn)展”的候選藥物名單已經(jīng)接近120個(gè)。有人直接稱其為“毀人不倦的靶點(diǎn)”，因?yàn)樗兄浅ＵT人的臨床前和生物學(xué)，但往往在投入巨資和時(shí)間后，才發(fā)現(xiàn)一無所獲。

不知道目前所剩不多的這幾個(gè)候選藥物，有多少能堅(jiān)持到最后？

還繼續(xù)前進(jìn)的p38MAP激酶抑制劑