隨著新興市場(chǎng)國(guó)家檢查技術(shù)的發(fā)展，以及現(xiàn)有監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查頻率和復(fù)雜性增加，為多個(gè)市場(chǎng)提供產(chǎn)品的藥物制造商面臨前所未有的壓力，必須預(yù)先在所有生產(chǎn)設(shè)施推行質(zhì)量管理。

生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practices，GMP），是監(jiān)管部門頒布的、適用于所有應(yīng)用于人體的產(chǎn)品（包括藥品和原料藥）的強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)，以規(guī)范這類產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售。這些法規(guī)是各家企業(yè)必須達(dá)到的最低要求，以確保產(chǎn)品的療效、質(zhì)量和純度達(dá)到相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

GMP作為藥品生產(chǎn)安全性標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)則，雖然已經(jīng)在受監(jiān)管的市場(chǎng)實(shí)施了幾十年，但是像今天這樣成為整個(gè)行業(yè)的談?wù)摻裹c(diǎn)，也許還從來沒有過。

全球趨勢(shì)

違規(guī)的代價(jià)趨高供應(yīng)鏈日益復(fù)雜化，監(jiān)管機(jī)構(gòu)想方設(shè)法防患于未然，違規(guī)無小事

隨著藥物供應(yīng)鏈日益復(fù)雜化，越來越多的市場(chǎng)發(fā)現(xiàn)有必要實(shí)施GMP，以確保藥品的質(zhì)量。與此同時(shí)，傳統(tǒng)一直受到嚴(yán)格監(jiān)管的市場(chǎng)也開始越來越多地從監(jiān)管較弱的地區(qū)采購原料，因此，美國(guó)和歐洲等地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在想方設(shè)法防患于未然，以發(fā)現(xiàn)存在于供應(yīng)鏈每個(gè)環(huán)節(jié)潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

GMP合規(guī)對(duì)于涉及藥品的所有各方，從生產(chǎn)商、監(jiān)管機(jī)構(gòu)到消費(fèi)者，都至關(guān)重要。一些生產(chǎn)商因GMP違規(guī)而最終付出了慘痛的代價(jià)——工廠關(guān)門或停產(chǎn)，直到監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為該處可以安全生產(chǎn)為止。

哪怕僅僅是輕微的違規(guī)行為，都會(huì)給生產(chǎn)商帶來經(jīng)濟(jì)損失，包括糾正措施的費(fèi)用、聘用顧問的費(fèi)用、建立質(zhì)量體系改進(jìn)計(jì)劃（QSII）和罰款。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，這些一次性的損失還只是小事，更大的傷害是因此導(dǎo)致產(chǎn)品在采購方和消費(fèi)者那里的聲譽(yù)受損。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)還會(huì)跟蹤藥物生產(chǎn)，并就潛在的產(chǎn)品短缺通知公眾。關(guān)鍵廠商一次意外的停產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致重要藥物在供應(yīng)鏈上突然缺貨。公眾依賴于制藥產(chǎn)業(yè)提供挽救生命的藥物，同時(shí)希望能確保這些藥物安全和有效。

FDA警告信數(shù)據(jù)2014年FDA發(fā)出74封警告信，違規(guī)者不乏大公司，印度成重災(zāi)區(qū)

盡管有很多公司在GMP合規(guī)上投入巨大，但是我們?nèi)耘f看到，不少公司因?yàn)槲茨茏袷匕踩鞒潭痪妗８鶕?jù)湯森路透的Cortellis藥政法規(guī)情報(bào)，2014年FDA發(fā)出了74封警告信。雖然相對(duì)于2009年峰值的122封警告信，這個(gè)數(shù)字下降了不少，但仍舊相當(dāng)可觀。

最近的違規(guī)行為中，值得關(guān)注的是數(shù)據(jù)完整性問題，如偽造或銷毀數(shù)據(jù)。這些失信行為并不僅僅發(fā)生在小型、初創(chuàng)公司，也發(fā)生在有一定歷史、覆蓋整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的公司，比如太陽制藥（Sun）、奧貝泰克（Apotex）和Cadila制藥。

雖然GMP違規(guī)是全球性的問題，但數(shù)據(jù)顯示，印度作為全球原料藥供應(yīng)的領(lǐng)軍者之一，該國(guó)藥廠是接受FDA警告信的重災(zāi)區(qū)。

另外，盡管當(dāng)前FDA的監(jiān)察已經(jīng)轉(zhuǎn)向多種類型，但涉及GMP的記錄和報(bào)告、實(shí)驗(yàn)室控制以及生產(chǎn)和流程控制仍是違規(guī)發(fā)生頻率最高的內(nèi)容。

各國(guó)政策

美國(guó)：收費(fèi)法與質(zhì)量衡量計(jì)劃

最近，美國(guó)FDA正在改變對(duì)制藥行業(yè)進(jìn)行監(jiān)管的方法，以保證行業(yè)內(nèi)的各家公司能更好地遵守GMP。該機(jī)構(gòu)通過實(shí)施“仿制藥用戶收費(fèi)法”（GDUFA），要求公司在提交生產(chǎn)設(shè)施、藥物申請(qǐng)和藥物主文件（DMF）申請(qǐng)時(shí)，繳納一筆強(qiáng)制性的費(fèi)用，F(xiàn)DA使用這筆收入來雇傭和培訓(xùn)增加的監(jiān)察人員。未來，預(yù)期FDA會(huì)增加對(duì)基礎(chǔ)設(shè)施的檢查頻率，以提高發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)的能力。

而一旦美國(guó)FDA實(shí)施質(zhì)量衡量計(jì)劃（Quality Metrics Initiative），制造商將被要求每年向FDA提供它們遵守GMP的信息?；趯?duì)這些信息的分析，F(xiàn)DA將給每個(gè)公司打分，分?jǐn)?shù)將決定公司工廠被檢查的頻率。

FDA要求收集的衡量指標(biāo)可能包括一些滯后指標(biāo)，如每批藥物的拒收率和關(guān)鍵投訴率。此外，F(xiàn)DA還可能會(huì)使用一些指導(dǎo)性的指標(biāo)來衡量質(zhì)量和流程，以確定一家公司的總體評(píng)分。其目的是對(duì)嚴(yán)格遵守質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合規(guī)行為進(jìn)行獎(jiǎng)勵(lì)，而不是簡(jiǎn)單地對(duì)違規(guī)行為進(jìn)行懲罰，并希望籍此使警告信數(shù)量持續(xù)下降。

歐盟：指定生產(chǎn)與黑白名單

與FDA相似，歐洲藥品管理局（EMA）最近也對(duì)政策做了改動(dòng)，希望能夠在藥物供應(yīng)鏈中的每一步都確保GMP合規(guī)。歐盟GMP最近剛剛做了修訂，特別指出某些產(chǎn)品必須在專門的地方生產(chǎn)以避免交叉污染。

此外，根據(jù)2013年1月開始實(shí)施的“反假藥指令”（Falsified Medicines Directive），所有出口到歐盟地區(qū)的原料藥必須有當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)簽發(fā)的書面證明，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)所遵循的GMP標(biāo)準(zhǔn)與歐盟的GMP等同。一些國(guó)家（瑞士、澳大利亞、美國(guó)和日本）被歐盟列入“白名單”。這些國(guó)家的原料藥生產(chǎn)商若通過當(dāng)?shù)氐腉MP檢查，將被視為等同于通過歐盟的GMP。

EMA名為EudraGMDP的數(shù)據(jù)庫，包括所有歐盟監(jiān)管當(dāng)局發(fā)出GMP違規(guī)公開報(bào)告。歐盟每個(gè)國(guó)家都有自己的藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)，最近的違規(guī)報(bào)告中有意大利、法國(guó)、德國(guó)和西班牙當(dāng)局發(fā)布的報(bào)告。印度的制造商頻繁出現(xiàn)在EMA的違規(guī)名單上，包括一些耳熟能詳?shù)拿郑鏦ockhardt和蘭伯西（Ranbaxy）。

加拿大：增加檢查頻率

加拿大衛(wèi)生部最近宣布了一項(xiàng)計(jì)劃，增加檢查頻率以期進(jìn)一步確保GMP合規(guī)。此舉的起因是，該機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)口到該國(guó)的藥物發(fā)生多起篡改數(shù)據(jù)和未報(bào)告副作用的事件。

在信息公開上，加拿大衛(wèi)生部也已經(jīng)開始將它們開展的所有GMP檢查的總結(jié)報(bào)告公開發(fā)布。

新興市場(chǎng)：大踏步改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)

除了上面提到的幾個(gè)藥物大市場(chǎng)，很多小規(guī)模的市場(chǎng)也正通過實(shí)施GMP標(biāo)準(zhǔn)大踏步地改進(jìn)藥物安全警戒工作。

GMP在全球的實(shí)施使得一些很小的和正在發(fā)展中的藥物市場(chǎng)能夠與一些組織，如世界衛(wèi)生組織和藥品監(jiān)察檢查合作計(jì)劃（PIC/S）合作，采用國(guó)際化的GMP標(biāo)準(zhǔn)。日本和韓國(guó)的監(jiān)管當(dāng)局也成為PIC/S的會(huì)員。另外，來自8個(gè)國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管當(dāng)局，包括墨西哥和克羅地亞，也已經(jīng)提出申請(qǐng)成為PIC/S的會(huì)員。

巴西在執(zhí)行國(guó)家藥物法規(guī)上起步相對(duì)較晚。該國(guó)于1995年頒布了第一部GMP指南?，F(xiàn)在，巴西的衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)ANVISA要求，所有進(jìn)口到該國(guó)的原料藥都必須注冊(cè)。最近ANVISA還增加了海外檢查的頻率，以確保所有進(jìn)入該國(guó)的藥物都符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。2015年4月1日，湯森路透Newport數(shù)據(jù)庫列出了獲得ANVISA頒發(fā)的GMP證書的產(chǎn)品，共有來自181個(gè)國(guó)家的455個(gè)產(chǎn)品。

結(jié)語

隨著新興市場(chǎng)國(guó)家檢查技術(shù)的發(fā)展，以及現(xiàn)有監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查頻率和復(fù)雜性增加，為多個(gè)市場(chǎng)提供產(chǎn)品的藥物制造商面臨著前所未有壓力。一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如美國(guó)FDA、PIC/S和加拿大衛(wèi)生部正將監(jiān)管模式轉(zhuǎn)為基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管，因此制藥公司必須預(yù)先在所有的生產(chǎn)設(shè)施推行質(zhì)量管理，以避免一旦公司收到第一封警告信，在其他市場(chǎng)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題之前來不及做任何反應(yīng)。