1月中旬，全國食品藥品監(jiān)督管理暨黨風(fēng)廉政建設(shè)工作會議在北京召開。會上，國家食品藥品監(jiān)督管理總局局長畢井泉就2015年的工作與2016年的工作重點做了報告，其中2015年，各級食藥監(jiān)共同對中藥材、中藥飲片、銀杏葉藥品、生化藥等重點產(chǎn)品進行了飛行檢查、專項檢驗和集中整治，共收回藥品GMP證書143件。

此外，在2015年下半年，GSK天津工廠因不符合歐盟GMP要求而被停產(chǎn)，輝瑞大連工廠因不符合FDA的要求而被警告并要求整改。

那么飛檢到底會起到怎樣的震懾作用？對于不是負(fù)責(zé)實際生產(chǎn)的大多數(shù)業(yè)內(nèi)人士或者創(chuàng)業(yè)企業(yè)而言可能并沒有一個直觀的印象。因此，我們不凡來看看FDA2015年12月31日針對對于浙江海正藥業(yè)發(fā)出的警告信。

事件回放

2016年1月6日，浙江海正藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“公司”）發(fā)布公告稱，公司此次收到的FDA警告信及2015年9月收到的進口警示函均是2015年3月FDA對公司臺州工廠的原料藥現(xiàn)場檢查觸發(fā)的。FDA在警告信中針對公司所提交的整改報告中存在的不足提出整改要求，公司會積極就警告信中的各不足項在FDA規(guī)定時間內(nèi)遞交回復(fù)報告，具體說明公司所采取的各項整改措施和完成計劃。FDA將在公司完成整改后到公司進行跟蹤審計，公司會盡最大努力爭取盡快解除警示。

同時，海正藥業(yè)表示，公司臺州工廠因FDA進口警示而暫時不能進入美國市場的原料藥為13個，現(xiàn)有16個原料藥仍被允許在美國銷售，被列入進口警示的13個原料藥2015年1至8月在美國市場的實際銷售收入為1.77億元，原預(yù)計2015年9至12月在美國市場的銷售收入為0.62億元。

警告信內(nèi)容

FDA在警告信中表示，浙江海正藥業(yè)臺州工廠在生產(chǎn)中嚴(yán)重偏離了CGMP的要求，這些偏離導(dǎo)致公司所生產(chǎn)的藥品成為《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法》第501(a)(2)(B)節(jié)涵義下的摻雜，即藥品的生產(chǎn)、加工、包裝、貯存等行為不符合cGMP要求或者不按CGMP運行或者不按CGMP管理。

在警告信中，F(xiàn)DA列舉了一些檢查中存在的問題，但表示可能并不僅僅局限于此。

第一、海正藥業(yè)沒有制定出很好的數(shù)據(jù)訪問和管理措施，部分?jǐn)?shù)據(jù)在未經(jīng)授權(quán)的情況下被相關(guān)人員獲得，并進行了更改。

在檢查中，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)大量的化驗室控制資料缺失，這導(dǎo)致海正藥業(yè)的電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)存在篡改的可能，從而無法判定其生產(chǎn)的藥品是否符合規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，F(xiàn)DA調(diào)查員還發(fā)現(xiàn)海正藥業(yè)在缺乏相關(guān)論證的情況下對樣品進行重復(fù)試驗，但卻刪除了相關(guān)的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，整個工廠在生產(chǎn)過程中存在多處數(shù)據(jù)造假，海正藥業(yè)有必要就相關(guān)問題進行明確說明和糾正，從而防止生產(chǎn)行為嚴(yán)重偏離CGMP的相關(guān)要求。

a）在檢查中，F(xiàn)DA審核了36#HPLC系統(tǒng)的電子日志，發(fā)現(xiàn)2014年2月6日該系統(tǒng)的審計追蹤功能并沒有激活，而工廠的一名化驗員卻在當(dāng)日進行了80次針對某原料藥穩(wěn)定性驗證批含量和雜質(zhì)的HPLC檢驗。由于審計追蹤功能更被關(guān)閉，工廠的質(zhì)量部門和實驗室員工無法證明這些批次的記錄數(shù)據(jù)是真實可靠而未進行過偽造或篡改。同時，包括樣品溶液記錄和天平稱重打印結(jié)果等所有支持性原始數(shù)據(jù)均被棄用，此外，樣品分析數(shù)據(jù)也沒有記錄在儀器使用日志上，檢驗結(jié)果被從硬盤刪除，所有支持性譜圖均被廢棄。審計追蹤功能在2014年2月8日重新激活，然后重復(fù)了相同的樣品檢測。在2014年3月，向FDA提交的報告中，海正藥業(yè)將該日的檢測作為支持該原料藥的DMF文件。

在檢查過程中，F(xiàn)DA就該問題詢問了相關(guān)的化驗員，但其表示關(guān)閉激活功能的化驗員另有其人，且已離職。因此，海正藥業(yè)無法解釋為什么會關(guān)閉，也無法說明為什么數(shù)據(jù)遭丟失和遺棄，因此也無法證明數(shù)據(jù)符合cGMP的標(biāo)準(zhǔn)。

在海正藥業(yè)的回復(fù)中，公司假定初始的原始數(shù)據(jù)是因為系統(tǒng)適用性失敗導(dǎo)致結(jié)果無效才被刪除的，且承認(rèn)不應(yīng)該沒有經(jīng)過化驗室事件調(diào)查即宣布數(shù)據(jù)無效，但FDA認(rèn)為回復(fù)不夠充分，沒有證據(jù)支持海正藥業(yè)關(guān)于“初始的原始數(shù)據(jù)是因為系統(tǒng)適用性失敗導(dǎo)致結(jié)果無效才被刪除”的說法，因為海正藥業(yè)已刪除了那些樣品分析的所有原始記錄。

b）在審核28#HPLC系統(tǒng)電子記錄時，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)海正藥業(yè)兩名化驗員刪除了2014年2月21日樣品序列中的部分?jǐn)?shù)據(jù)，該序列涉及某批原料藥含量、雜質(zhì)和鑒別的測試。

在檢查期間，F(xiàn)DA調(diào)查員審核了海正藥業(yè)用于該藥品批放行決策的數(shù)據(jù)包。該數(shù)據(jù)包括了44個HPLC進樣結(jié)果，但是生成這樣數(shù)據(jù)儀器的電子審計追蹤卻顯示總共有61個，這意味著有17個原始數(shù)據(jù)被從報告序列中刪除，從而給調(diào)查員產(chǎn)生只有44個的錯覺，但調(diào)查員在一個備份文件夾里發(fā)現(xiàn)了這些失蹤的數(shù)據(jù)。

針對上述問題，海正藥業(yè)在回復(fù)中表示該批藥品是銷往中國市場的，是準(zhǔn)備對其進行復(fù)測，以便判定是否符合中國市場的法規(guī)要求。（中國人民真悲催）

同時海正藥業(yè)還表示，部分刪除的數(shù)據(jù)是用于生產(chǎn)調(diào)試或者培訓(xùn)，刪除的數(shù)據(jù)并不影響產(chǎn)品的合格，但FDA認(rèn)為此回復(fù)不夠充分，無論如何都不應(yīng)該出現(xiàn)刪除數(shù)據(jù)的行為。

c）在審核28#HPLC電子記錄審計時，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)一名實驗員在進行某原料藥某幾批含量、雜質(zhì)檢驗中，使用了“預(yù)進樣”。該預(yù)進樣發(fā)生在2014年5月4日到6日。但樣品序列的數(shù)據(jù)卻被從系統(tǒng)中刪除，儀器使用日志中沒有記錄該檢測，所有支持性電子原始數(shù)據(jù)均被棄去，這些批次的測試結(jié)果隨后被記錄在2014年5月7日，而這天使用32#HPLC系統(tǒng)重復(fù)了該樣品檢測。

在FDA的檢查中，海正藥業(yè)的一名化驗員提供了原始檢驗記錄供審核。根據(jù)此名化驗員所述，重復(fù)測試是因為柱效太差?；瀱T沒有啟動實驗室事件調(diào)查，也沒有在儀器使用日志上記錄原始檢測信息。當(dāng)我們質(zhì)疑為什么會刪除原始色譜時，這名化驗員沒有回答我們。

在海正藥業(yè)的書面回復(fù)中，聲稱該名化驗員后來回想起刪除這些數(shù)據(jù)（圖譜）是因為柱效差，可能會使得數(shù)據(jù)無效。但FDA認(rèn)為作為質(zhì)量控制部門，在做出批放行決策時，必須審核所有可能的分析數(shù)據(jù)。如果化驗員刪除了不符合的測試結(jié)果，質(zhì)量部門看到將是不完整的數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量信息，這對最終的產(chǎn)品會產(chǎn)生影響，海正藥業(yè)在回復(fù)中并沒有說明公司實驗室是如何控制和防止數(shù)據(jù)刪除，以及公司質(zhì)量部門如何確保其賴以放行批產(chǎn)品和做出其它質(zhì)量審核決策的記錄是真實完整準(zhǔn)確的。

在2012—2014年期間，F(xiàn)DA收到了大量對于海正藥業(yè)產(chǎn)品含量不夠和雜質(zhì)超標(biāo)（OOS）的投訴，在檢查期間FDA掉超員發(fā)現(xiàn)在上述期間，海正藥業(yè)實驗室存在刪除含量和雜質(zhì)相關(guān)數(shù)據(jù)的問題。檢查中，針對61個投訴中的4個，F(xiàn)DA要求海正藥業(yè)實驗室提供相關(guān)批次的原始分析數(shù)據(jù)，但由于數(shù)據(jù)都已被刪除，實驗室無法提供相關(guān)資料。那么，沒有這些投訴相關(guān)批次的原始檢測數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA認(rèn)為海正藥業(yè)將無法對客戶投訴進行充分調(diào)查，也無法擴展公司的調(diào)查來確定是否有其它批次受到相同問題的影響，也無法采取糾正措施，例如必要時的產(chǎn)品召回。

在海正藥業(yè)的回復(fù)中，表示將會聘請第三方機構(gòu)，設(shè)定用戶權(quán)限，升級至具有審計追蹤功能的電腦系統(tǒng)，但是僅僅如此，F(xiàn)DA認(rèn)為不足以糾正此次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的大量數(shù)據(jù)造假和數(shù)據(jù)刪除的問題，并防止其再次發(fā)生。

FDA要求海正藥業(yè)的高級管理層有責(zé)任確保第三方審計的范圍和深度是充分可靠的，包括對復(fù)雜電子系統(tǒng)和其做假可能性的全面評估，同時，還要保證文件記錄的全面有效。

針對上述問題，F(xiàn)DA要求海正藥業(yè)在此次警告信的最新回復(fù)中，應(yīng)包括以下幾方面內(nèi)容：

1）一份完整全面的調(diào)查和評估報告。說明方法，結(jié)果應(yīng)包括數(shù)據(jù)缺陷的廣泛程度及其根本原因結(jié)論，可能會涉及記錄控制、同步記錄、數(shù)據(jù)刪除以及其它相關(guān)數(shù)據(jù)記錄。

2）一份風(fēng)險評估。評估所發(fā)現(xiàn)的問題對公司所生產(chǎn)產(chǎn)品的影響，同時還要確定公司目前有問題的文件記錄對已經(jīng)銷售出去的產(chǎn)品可能存在的影響后果。

3）一份管理辦法。其中應(yīng)包括詳細的全球糾正和預(yù)防措施計劃。應(yīng)明確公司將采取怎樣的行動，如聯(lián)系公司客戶、召回藥品、實施附加測試等。同時還要明確將會采取怎樣的控制措施來防止類似事件的再次發(fā)生，例如修訂程序、實施新的控制、人員培訓(xùn)或再培訓(xùn)等。

第二、某些需要進行微生物測量和控制的原料批次卻未進行相關(guān)的測試分析。

2015年3月2日，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)在6#培養(yǎng)箱中的所有14個培養(yǎng)皿已經(jīng)干裂，這將會影響微生物促生長和準(zhǔn)確計數(shù)，進而影響數(shù)批原料藥的檢驗結(jié)果。

對此，海正藥業(yè)回復(fù)表示開裂是由于玻璃培養(yǎng)皿變形導(dǎo)致的，且這個問題僅限于這14個培養(yǎng)皿中，并且公司已重新檢驗了相應(yīng)批次。

但FDA認(rèn)為，海正藥業(yè)的回復(fù)是不充分的，因為調(diào)查沒有考慮用相同變形玻璃培養(yǎng)皿的其他批次的檢驗。并且，F(xiàn)DA不同意企業(yè)的說法，不認(rèn)為干裂的培養(yǎng)皿僅限于2015年3月2日觀察到的14個培養(yǎng)皿。2015年3月5日，調(diào)查員還觀察到另一個培養(yǎng)箱SPX-150（序號061103-811-0003）中也有兩個干裂的培養(yǎng)基。

從2012-2014年，F(xiàn)DA收到了海正藥業(yè)多個客戶關(guān)于微生物結(jié)果超標(biāo)（OOS）的投訴，但在海正藥業(yè)的回復(fù)結(jié)論中表示只有很少的客戶投訴微生物檢測結(jié)果超標(biāo)，之所以多個客戶投訴，是因為投訴客戶使用的檢測方法與公司的方法存在差異。

另外，回復(fù)中海正藥業(yè)也沒有說明其最近對干裂培養(yǎng)基的調(diào)查之后將采取怎樣的改進措施例如，公司沒有對收到微生物檢驗超標(biāo)投訴的批次重新檢驗，甚至在FDA調(diào)查員指出該缺陷后也沒有復(fù)測。你們?nèi)狈茖W(xué)的論證來支持你們所說的“你們客戶的OOS發(fā)現(xiàn)是不準(zhǔn)確的或無意義的”結(jié)論。

針對該問題，F(xiàn)DA要求海正藥業(yè)在最新的回復(fù)中，應(yīng)包涵以下幾方面內(nèi)容：

1）通過獨立的實驗室來對所有可能受影響批次進行追溯性微生物檢驗，并提供加快的時間表，承諾快速應(yīng)對所有結(jié)果；

2）審核所有微生物學(xué)檢驗方法，以確保是適用預(yù)期用途的有效；

3）如果實行了改進措施，請?zhí)峁┟鞔_的改進措施說明，例如：已從外部供應(yīng)商購買新的完好的培養(yǎng)皿；

4）新的預(yù)防、糾正管理操作規(guī)程；

5）問題審核、改正和變更的記錄數(shù)據(jù)。

檢查中數(shù)據(jù)收集存在的問題

在檢查期間，海正藥業(yè)無法及時提供相關(guān)的數(shù)據(jù)給FDA調(diào)查員。

一次，F(xiàn)DA調(diào)查員觀察到一名實驗員從一臺HPLC儀器控制電腦中撥出了一個U盤，于是要求提供這個U盤時，該名實驗員卻帶著U盤離開了房間。大約15分鐘后，相關(guān)管理人員提供給調(diào)查員一個U盤，并盛傳這即是被實驗員帶走的U盤。但顯而易見，調(diào)查員無法確認(rèn)是否是同一個，即使是同一個，也無法確認(rèn)其中所存儲的數(shù)據(jù)與帶走時的數(shù)據(jù)一致。

根據(jù)《美國食品藥品和化妝品法案》第501(j)部分規(guī)定：當(dāng)企業(yè)主、操作員或代理人延誤、否定、限制或拒絕檢查時，其所生產(chǎn)的藥品將被視作摻雜處理。

結(jié)論

FDA表示，本警告信中所列舉的偏差并未涵蓋所有的問題，我們也已經(jīng)知道企業(yè)在改正方面做出了巨大的努力，但我們?nèi)詫⒃谄髽I(yè)全球性的改正措施完成后，進行跟進檢查。

如果因為收到本警告信或其它原因，公司考慮減少該工廠藥品的生產(chǎn)量或者生產(chǎn)品種，請立即通過drugshortages@fda.hhs.gov郵箱聯(lián)系CDER藥品短缺專員，以便FDA可以通過最有效的方式參與貴公司的討論，并制定出符合法規(guī)要求的辦法。同時，聯(lián)系藥品短缺專員也意味著公司有責(zé)任按照21 U.S.C. 356C(a)(1)的要求報告藥品生產(chǎn)中斷情況，以便FDA盡快采取有效措施規(guī)避因藥品短缺所帶來的對患者健康的傷害。

在公司未完成所有糾正措施并經(jīng)FDA確認(rèn)之前，F(xiàn)DA將會暫停公司作為藥品生產(chǎn)商所提交的所有新申報和增補申報。

鑒于檢查期間發(fā)現(xiàn)的問題，F(xiàn)DA已于2015年9月9日將海正藥業(yè)置于66-40號進口禁令清單中。如果未能糾正這些問題，F(xiàn)DA將會根據(jù)《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》第801(a)(3)部分條款，拒絕許可所有在Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd., 46 Waisha Road, JiaojiangDistrict, Taizhou City, Zhejiang Province生產(chǎn)的產(chǎn)品，因為其生產(chǎn)方法和控制不符合相關(guān)的CGMP要求。

收到此信的15個工作日內(nèi)，請書面詳細告知本辦公室，公司為糾正和預(yù)防此類問題再次發(fā)生所采取的相應(yīng)措施。

如果企業(yè)在15個工作日內(nèi)無法完成改正措施，請說明延誤原因以及預(yù)計完成整改的日期。如果不再生產(chǎn)或銷售有關(guān)藥品，請給出停止生產(chǎn)的日期和理由。